奥希替尼是一种口服、不可逆的三代EGFR TKI抑制剂。基于AURA17的研究数据（ORR 60%，DCR 88%），2017年3月22日，国家药品监督管理局批准奥希替尼用于既往经EGFR TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗（二线治疗）。基于FLAURA的研究数据（PFS 18.9m,ORR 80%，OS 38.6m），2019年8月31日，国家药品监督管理局批准奥希替尼片用于EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。以上适应症的获批说明奥希替尼用于继发性T790M突变以及EGFR经典突变（FLAURA研究入组的患者均为19-del或L858R突变）的疗效是毋庸置疑的。那么对于原发性T790M突变，L861Q,G719X,S768I,20-ins罕见突变，奥希替尼是不是也能发挥其效能呢？

　　First,原发性EGFR-T790M突变也能从奥希替尼中获益

　　除了获得性T790M突变，原发性T790M突变有时在NSCLC患者中也能检测到。中国医学科学院肿瘤医院病理科分子病理学实验室对8866例NSCLC患者的组织样本进行了EGFR突变检测。8866例NSCLC患者中，8723例为TKI初治患者，143例为TKI治疗复发患者。

　　研究结果显示：8723例TKI初治的NSCLC患者中，原发性T790M突变率为0.5%（46/8723），且通常与L858R突变共存；143例TKI治疗复发的患者中，获得性T790M突变率为49.7%（71/143），且通常与19-del突变共存；8例TKI初治原发性T790M突变的患者接受了第一代EGFR-TKI治疗，4周后CT扫描均显示疾病进展（PD）。其中4例进一步接受奥希替尼治疗。3例获得PR（部分缓解），1例患者获得SD（疾病稳定），中位数PFS为8个月（95% CI 1.9-141）。在TKI治疗复发获得T790M耐药的患者中，16例患者在EGFR-TKIs治疗失败后进一步接受奥希替尼治疗。11例患者获得PR（部分缓解），3例患者获得SD (疾病稳定)，2例患者PD（疾病进展），中位数PFS为8.1个月（95% CI 4.4-1.8）。该研究结果显示：原发性T790M在NSCLC中的突变率为0.5%，且与获得性T790M突变一样能从奥希替尼中获益。

　　Second,奥希替尼对G719X,L861Q,S768I表现出良好的活性和可控制的毒性

　　KCSG-LU15-09是韩国一项开放的多中心Ⅱ期临床试验，该研究纳入了36例具有罕见突变的NSCLC患者，除了G719X,L861Q,S768I单独和复合突变，还有L747S,S720A,18外显子缺失，20-ins各一例，36例患者中，22例（61%）采用奥希替尼进行一线治疗，11例（31%）患者采用奥希替尼作为二线治疗，3例（8%）作为3线用药，所有的患者均无既往TKI用药史。研究结果显示：奥希替尼对罕见突变患者的疾病控制率为89%（32/36），78%的患者出现了肿瘤的缩小。36例患者的中位PFS是8.2个月，中位OS尚未达到，12个月的生存率为86%，18个月的生存率为56%。亚组分析显示，G719X突变患者的ORR为53%，中位PFS为8.2个月；L861Q 突变患者的ORR为78%，中位PFS为15.2个月；S768I突变患者的ORR为38%，中位PFS为12.3个月。本研究中奥希替尼的安全性相当可接受，大部分AEs为轻度(1级或2级)，仅在2例患者中观察到3级或4级AEs.总之，该研究显示，携带罕见突变的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，具有较高的应答率、良好的PFS和可控毒性，虽然该研究只评估了一小部分患者，但根据本研究结果，奥希替尼可以作为非小细胞肺癌EGFR罕见突变患者的治疗选择。

　　Third,奥希替尼攻克最难治突变20-ins,疾病控制率100%

　　国内教授团队采用NGS技术对2316例中国非小细胞肺癌患者进行了基因分型，并且对EGFR 20-ins的突变频率和遗传特性进行了分析。此外，对6例每日接受一次奥希替尼治疗的20-ins突变患者进行了回顾性研究，以评估单药奥西替尼的抗肿瘤活性和安全性。研究结果显示：20ins突变在EGFR突变的NSCLC中占4.8%(53/1095)，在所有NSCLC中占2.3% (53/2316)。进一步分析这53例EGFR 20 ins突变的NSCLC患者，发现有20种不同的插入突变形式，其中最常见的插入类型是A767_V769dup(17/53,32.1%)。6例接受奥希替尼治疗的患者均为肺腺癌患者，插入类型均为后端插入。其中4例患者出现肺和胸膜的转移，患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。4例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），2例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%，中位PFS为6.2个月。安全性方面，没有≥3级的AEs,主要是腹泻，瘙痒，口腔炎和恶心。该研究首次证明了奥希替尼对20-ins后端插入突变的抑制效果。

　　日本研究者报道了一例20-ins突变女性患者，晚期肺腺癌伴多发肝、骨和脑转移灶，肺活检的PDL1表达为80-90%。在先后尝尽了多种可及的治疗方案（阿法替尼、免疫治疗和化疗）都未能很好地稳定住病情的情况下，最终选用了奥希替尼治疗并达到很不错的疗效：在使用奥希替尼的1周内，患者的呼吸系统症状迅速得到缓解，体能评分从3分改善到1分。在用药后第43天及81天的CT显示，肺部原发病灶大幅度缩小，并且出现许多空洞样改变。

　　ESMO会议上公布了一项旨在评估奥希替尼在标准化疗失败后EGFR 20-ins的NSCLC患者中疗效的多中心Ⅱ期临床试验结果（LU17-19）。研究入组15例接受奥希替尼治疗的20-ins患者，其中3例为二线治疗、12例为三线及以上的治疗。研究结果显示：46.7%（n=7）患者达到疾病稳定(SD)，3例在M766、A767和未知位点出现20-ins的患者，在数据截止时仍在接受奥希替尼治疗。患者的中位PFS为3.5个月(95% CI 1.6个月-未达到)，中位OS未达到。

　　此项研究纳入的患者接受奥希替尼治疗均为后线治疗，80%的患者更是三线及以上的治疗。即便如此，此项研究中患者的PFS达3.5个月，1年OS率达到了56.3%，目前研究仍在进行中，后续的研究结果值得继续关注。通过以上研究结果，我们可以看到，对于EGFR的三种主要突变类型，奥希替尼都有肉眼可见的疗效，可以称得上是针对EGFR基因突变的全能TKI.当然对于20-ins的疗效还需要有更多，更大量样本的进一步研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)一线治疗EGFR突变阳性肺癌可以延长生存期？

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