PARP的天然底物为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），目前已有的PARPi大多模拟NAD+中的烟酰胺结构，作用于PARP活性位点而发挥抑制活性，尤以尼拉帕利与NAD+结构最为相似，对PARP1/2有较强的作用，并对多种激酶具有作用。

　　临床前数据显示，尼拉帕利对PARP的捕获活性更强，在BRCA2突变的卵巢癌PDX模型中显示出良好的抗肿瘤活性，且能进一步抑制肿瘤生长；在BRCA1突变、BRCA野生型/HRD阳性和BRCA野生型/HRD阴性的卵巢癌异种移植模型中均显示出更强的抗肿瘤活性。尤其是在脑组织中，尼拉帕利具有更高的暴露量和更好的抑瘤效果。

　　临床数据中，尼拉帕利的国际多中心I期临床试验表明，尼拉帕利的剂量限制毒性为血小板减少，最大耐受剂量为300 mg,剂量下调比例为33%。研究还调查了欧美人群尼拉帕利血药浓度-时间曲线及主要药代动力学（PK）特征。研究显示，尼拉帕利可被快速吸收，平均浓度高峰在服用药物3~4 h出现，暴露药物（通过曲线下面积[AUC]测量）与剂量成比例，半衰期（T1/2）约为36.4 h.其药效学分析显示，尼拉帕利剂量> 80 mg/d时，对PARP抑制> 50%；剂量> 60 mg/d时，显示抗肿癌活性；剂量> 150 mg/d时，肿瘤缩小达到~ 30% , 300/400 mg的抗肿瘤活性最强。治疗两周后，其在肿瘤组织中的暴露量可以达到血浆中的35.8倍。

　　一项中国国内多中心、I期临床研究结果显示，中国人群与欧美人群PK特征相似。在中国患者中，尼拉帕利在100~300mg剂量范围内血浆暴露量为线性。其他PK参数均未显示剂量相关性。总的来说，尼拉帕利的绝对生物利用度约为73%，口服给药后3h内达血浆峰浓度。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%，表观分布容积（Vd）为（1220±1114）L,主要通过羧酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物，随后发生葡糖苷酸化，平均半衰期为36 h.

　　生物药剂分类系统（BCS）是根据药物的溶解性和渗透性对药物进行分类的一种科学框架。

　　高溶解性：药物的剂量除以介质中的药物浓度≤250 ml.

　　高渗透性：胃肠道内稳定且吸收程度＞85%或有证据表明其良好渗透性。

　　尼拉帕利BCS分类为2类近1类，给药剂量较低，吸收相对稳定高效，生物利用度高，吸收随剂量呈线性变化。临床前数据显示，由于尼拉帕利膜通透性高，因此在被P-gp外流泵泵出细胞后，可以很容易地再次进入细胞，从而避免了重要的耐药机制之一。也因此，尼拉帕利能够穿过P-糖蛋白高表达的血脑屏障进入脑组织，从而降低癌症患者发生脑转移的风险，或在已经发生脑转移的患者中产生更强的抗肿瘤作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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