胆管癌是起源于胆管上皮细胞、卵圆细胞或介于上皮细胞与卵圆细胞之间的非上皮性母细胞样细胞的恶性肿瘤，占肝胆系统恶性肿瘤的10%~15%。一般是指原发于左右肝管至胆总管下端的肝外胆管癌，不包括肝内胆管上皮细胞癌、胆囊癌和壶腹癌。以吉西他滨为基础的化疗方案作为复发性或转移性胆管癌的一线治疗方案，效果不佳，总生存期不足1年。虽然以氟吡嘧啶为基础的化疗应用广泛，但没有确凿的证据表明它可以作为二治疗。因此，胆管癌患者存在极高未被满足的医疗需求。

　　约有20-40%的病例存在RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活，这条通路与细胞增殖、凋亡、代谢等重要的细胞功能相关，因此它可能成为胆管癌治疗的潜在靶点。在正式临床试验开始之前，我们先进行了贝美替尼与氟嘧啶协同治疗胆管癌细胞株的临床前研究。基于此研究的结果，我们开展了贝美替尼联合卡培他滨治疗胆管癌的Ib期临床试验，以评估贝美替尼联合卡培他滨的安全性和初步疗效，而且研究过程中还成功识别了RAS/RAF/MEK/ERK通路的基因突变，并确定了血浆的生物标记物。

　　本研究Ib期临床研究，包括剂量递增研究和扩展研究2个部分。剂量递增研究采用经典的3+3剂量递增设计，主要终点为最大耐受剂量（MTD），次要终点为剂量限制性毒性（DLT）、II期推荐剂量（RP2D）和安全性。基于剂量递增研究确定的RP2D将应用于扩展研究。在扩展研究中，主要终点为3个月的无病生存率，次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、疾病控制率（DOC）、无病生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、生活质量（QOL）、生物标记物。

　　安全性方面，贝美替尼 /卡培他滨治疗安全可耐受，大多仅发生1-2级不良反应。在剂量递增研究中，入组9名受试者，均未发生这DLT,因此在扩展研究采用了DL3（即贝美替尼 /卡培他滨，30mg / 1250mg/m2）用于治疗胆管癌。在扩展研究中，又新增了25名受试者，即共有34名受试者纳入了扩展研究。其中，25名受试者将贝美替尼 /卡培他滨作为二线治疗，9名患者将其作为三线治疗。

　　在疗效方面，有7例（20.6%）受试者疗效为部分缓解（PR），19例（55.9%）为疾病稳定（SD），ORR和DCR分为20.6%和76.5%。25例（73.5%）受试者肿瘤缩小，中位持续时间4.7个月[范围2.4~7个月]。在19例SD受试者中，13例（68.4%）得到了疾病控制，且稳定时间超过3个月。受试者在二线和三线治疗中，治疗反应相似。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：比美替尼/贝美替尼(BINIMETINIB)抗黑色素瘤的作用机制

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