子宫内膜癌的发病率在世界范围内呈上升趋势。大约10%-15%的子宫内膜癌患者表现为晚期，据报道，有远处转移的患者的5年生存率为17%。在铂类化疗失败后，晚期或复发性子宫内膜癌的标准治疗方法仍不清楚。靶向治疗与化疗均疗效有限，而KEYNOTE-146研究显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗对既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者疗效显著。

　　基于此，Makker博士及其同事开展了KEYNOTE-755研究，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比化疗治疗至少接受过一种含铂化疗方案后进展的晚期子宫内膜癌患者的疗效与安全性，近期KEYNOTE-755研究于《新英格兰医学杂志》上公布了最新研究结果。

　　将研究纳入的至少接受过一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者1:1随机分配接受仑伐替尼20mg qd po 联合 帕博利珠单抗200mg q3w iv或接受医师选择的化疗（阿霉素 60mg/㎡ q3w  或紫杉醇 80mg/㎡ [每4周一个周期，期间持续3周用药后停药1周]）。主要终点为总生存期（OS）和基于RECIST 1.1的盲法独立中央审查评估的无进展生存期（PFS）。共纳入827名患者。截至2020年10月26日，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组（n=411）中位随访时间为12.2个月，化疗组（n=416）为10.7个月。两组之间人口统计学和基线特征分布均衡。

　　仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位PFS显著长于化疗组。在错配修复功能完整（pMMR）人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组 vs. 化疗组的中位PFS分别为6.6个月 vs. 7.2个月，疾病进展或死亡风险下降40%（95% CI,0.50-0.72，P<0.001）。在全部人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组 vs. 化疗组的中位PFS分别为7.2个月 vs. 3.8个月，疾病进展或死亡风险下降44%（95% CI,0.47-0.66，P<0.001）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位OS显著长于化疗组。在pMMR人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组 vs. 化疗组：17.4个月 vs. 12.0个月，疾病进展或死亡风险下降32%（95% CI,0.56-0.84，P<0.001）。在全部人群中：18.3个月 vs. 11.4个月，疾病进展或死亡风险下降38%（95% CI,0.51-0.75，P<0.001）。

　　在所有评估的亚组中，包括年龄、组织学特征以及既往治疗线数，pMMR人群及所有人群中仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的PFS与OS均长于化疗组。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）优于化疗组。在pMMR人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和化疗组ORR分别为：30.3% vs. 15.1%，在全部人群中ORR分别为：31.9% vs. 14.7%。在 pMMR 人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和化疗组完全缓解率分别为：5.2% vs. 2.6%，在全部人群中分别为：6.6%  vs.  2.6%。在 pMMR 人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和化疗组中位缓解持续时间分别为：9.2个月 vs. 5.7个月，在全部人群中分别为：14.4个月  vs.  5.7个月。

　　两个治疗组中几乎所有的患者 (>99%) 在治疗期间都出现了不良事件，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组最常出现的为高血压（64.0%），化疗组的为贫血（48.7%）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组88.9% 的患者和化疗组72.7%的患者发生了3 级及以上的不良事件，分别有5.7%的患者和 4.9%的患者发生了5 级不良事件。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组中，任何级别的不良事件导致66.5%的患者降低仑伐替尼剂量，69.2%的患者中断（仑伐替尼、帕博利珠单抗或两者兼有）治疗，33.0%的患者中止试验药物治疗（30.8%的患者停用仑伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠单抗，14.0%的患者停用两者兼有）。在接受化疗的患者中，任何级别的不良事件导致12.9%的患者减少剂量，27.1%的患者中断治疗，8.0%的患者停用试验药物。

　　在基线时，两个治疗组中超过 95%的患者完成了生活质量评分（QLQ-C30）；仑伐替尼联合帕博利珠单抗组 80%的患者和化疗组 62% 的患者在随机化后12周时的评分可用。随着时间的推移，在生活质量评分中未观察到显著的组间差异。在意向治疗人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组28.0%的患者和化疗组48.1%的患者随后接受了全身性抗癌药物治疗。在化疗组中，pMMR 人群中有9.1%的患者接受了仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为后续治疗，dMMR 人群中有16.9%的患者接受了 PD-1单药治疗或联合治疗作为后续治疗。在晚期子宫内膜癌患者中，与化疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗可显著延长PFS和OS.该研究的一个缺陷是随访时间相对较短，无法得知两个治疗组的疗效随着时间的延长是否会发生变化。因此，尽管本研究的疗效分析符合方案规定的标准，但安全性和疗效监测仍在进行中。

　　接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗组中患者最常见的不良事件（各治疗组中发生率≥30%）为高血压、甲状腺功能减退、腹泻、恶心、食欲减退、呕吐、体重下降、疲乏和关节痛，接受化疗的患者中为贫血、恶心、中性粒细胞减少症和脱发。此研究中仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的安全性数据与KEYNOTE-146研究中观察到的结果以及每种药物的已知不良事件特征基本一致。在此研究中，任何原因的不良事件导致66.5%接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者降低剂量。可见安全性是仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗方案为更多患者带来福音需要跨越的一大门槛。

　　我们需要采取策略改善仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的安全性。例如，甲状腺功能减退症（与仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗相关的不良事件）的发生率，虽然在本研究中高于化疗或在早期研究中高于个体单药治疗，但可通过监测方法检测到，并且易于通过口服药物纠正，大多数事件的严重程度为1级或2级。那么仑伐替尼的给药方式是否会有助于降低不良反应发生率呢？仑伐替尼治疗的给药策略是以既定剂量开始给药，并在必要时降低剂量，这在以往的研究中是成功的。一项小规模回顾性研究表明，起始剂量给予14 mg/天不会影响疗效，但该研究仅涉及少量患者（入组70例，其中仅16例接受20 mg/天剂量治疗）。前瞻性研究（包含更大的人群）涉及患有其他类型肿瘤的患者，研究表明治疗肾细胞癌和分化型甲状腺癌时，较低的起始剂量并不劣于已批准的仑伐替尼起始剂量。但在较低的起始剂量下，安全性没有明显改善。期望未来更多的研究可以来为我们解决这一难题。

　　帕博利珠单抗是一种PD-1单抗，俗称"K"药；仑伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，两者联合即为一种免疫联合抗血管药物治疗方案，被称为“可乐组合”。早在2018年8月，“可乐组合”治疗子宫内膜癌就获得了FDA突破性疗法认定。2019年9月，基于KEYNOTE-146研究，FDA加速批准“可乐组合”用于治疗系统治疗后疾病进展、不适合手术或放疗且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。2021年7月，基于KEYNOTE-775研究，FDA完全批准“可乐组合”用于该适应症。可见“可乐组合”治疗晚期子宫内膜癌的卓越疗效，期望“可乐组合”能够为更多患者带来福音。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：仑伐替尼/乐伐替尼有效性和安全性怎么样？最常见的不良反应是什么？

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