乳腺癌是女性常见的一大肿瘤类型，而HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌总数的20%。在以往，乳腺癌患者多采用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗来治疗，这两种肿瘤药物通过阻断HER2激酶活性，实现杀伤肿瘤作用，显着改善了HER2阳性患者预后。但是对于曲妥珠单抗单抗耐药的患者而言，确实是一大问题。

　　T-DM1是一种偶联物抗癌靶向药，是一个靶向HER2 抗体药物结合物(ADC)，旨在用于曲妥珠单抗耐药的患者。此前，基于EMILIA研究结果，T-DM1获批用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。然而，对于那些既往接受过多线抗HER2治疗的乳腺癌患者，相比于EMILIA研究结果，其接受T-DM1单药治疗的总体缓解率更低，中位生存期更短。目前尚无前瞻性研究数据评估T-DM1用于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗耐药患者的疗效，回顾性分析显示，总体缓解率小于20%。

　　研究还发现，一些酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在曲妥珠单抗耐药的患者中显示出一定活性。奈拉替尼是一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，目前已经美国FDA批准用于HER2阳性患者辅助治疗。在早期Ⅱ研究中，奈拉替尼单药治疗HER2阳性既往接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌的总体缓解率分别为24%和26%。

　　曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1等单抗类药物主要通过与HER2胞内段结合来发挥抗肿瘤作用，而奈拉替尼则通过不可逆的结合胞内ATP口袋阈起作用。因此，T-DM1和奈拉替尼通过不同的作用机制来实现抗HER2作用，且具有不同的毒性谱。两者单独应用，在曲妥珠单抗耐药的患者中均显示出一定的疗效。

　　在一项对既往接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者试验书，研究人员评估了T-DM1联合奈拉替尼的初步疗效和安全性。研究纳入年龄18岁或以上，ECOG PS评分0—1分，HER2阳性乳腺癌，HR阳性或阴性，有可测量病灶。在新辅助/辅助或一线治疗中接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后耐药。患者在第一天接受3.6mg/kgT-DM1治疗，3周为一个周期，联合口服奈拉替尼治疗，4个剂量爬坡队列（120、160、200或240mg）。这一研究旨在评估联合方案的初步疗效和安全性，并探索Ⅱ期研究的最佳剂量。研究显示：疗效方面，在入组的27例患者中，有19例患者可以进行疗效评估。6例患者在第一周期时出现DLT,无法进行疗效评估。在3例患者中观察到CR,疗效持续事件分别为364天、510天和969天；9例患者取得确认的PR；2例患者为SD；5例患者为PD.在基线合并脑转移的6例患者中，5例患者治疗后出现颅外进展，第6例患者取得PR,疗效持续时间330天，最后出现颅内进展。另一个患者在疗效控制510天新发颅内病灶，但系统性病灶仍取得CR.

　　在安全性方面：25例患者可以进行剂量限制性毒性（DLT）评估，27例患者可以进行不良事件（AE）评估。所有患者均报道了至少1个AE（1至4级）。1例患者因为胃肠道毒性导致4度低钾血症。常见的3度毒性为腹泻、电解质不平衡、血小板减低、脱水和恶心。腹泻是最常见的AE,所有级别腹泻发生率为93%（23例）：其中1度、2度、3度腹泻发生率分别为19%、52%和22%，推荐的Ⅱ期研究剂量，奈拉替尼为160mg,联合全量T-DM1治疗时，未观察到DLTs.如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奈拉替尼/贺俪安(NERATINIB)加卡培他滨显着延长了HER2乳腺癌患者的生存期？

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