在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有1-2％的患者会发生ROS1染色体重排。在临床试验中，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼在未经TKI治疗的ROS1阳性患者中展现了显着的临床疗效， 总缓解率为65-72％，预期的中位无进展生存期（PFS）为19个月。目前对于ROS1融合阳性的肺癌患者，一线治疗NCCN推荐的是克唑替尼。然而，大多数克唑替尼治疗的 ROS1阳性患者都会发生疾病进展。主要有两种耐药机制： ROS1突变，其中最常见的是G2032R突变（G2032R突变导致ROS1激酶结构域2032号密码子的甘氨酸被精氨酸取代，通过对药物结合的空间干扰导致对ROS1抑制剂的耐药性）；以及在30-50％的患者中会出现中枢神经系统的进展。 对克唑替尼获得性耐药和耐药后治疗方案研究的匮乏尚未满足目前的医疗需求。
劳拉替尼是一款有效的，口服的，中枢神经系统渗透的，选择性ROS1-TKI.在临床前模型中，劳拉替尼可以抑制G2032R这一耐药突变。在正在进行的一项I- II期研究(NCT01970865)的I期临床试验部分中，劳拉替尼在ROS1阳性患者中显示出初步的抗肿瘤活性。在The Lancet Oncology 杂志上，Alice T Shaw等人发表了该研究I-II期扩展部分中劳拉替尼在ROS1阳性患者中的临床活性、安全性和分子分析结果，主要研究终点是患者达到客观缓解和颅内缓解的占比。劳拉替尼在21例未经TKI治疗患者和48例TKI经治患者中进行了评估，其中40例接受了克唑替尼作为唯一的TKI.劳拉替尼以每天100mg的剂量口服，连续21天为一个周期，但I期研究的10名患者接受的剂量范围从每天10mg至每天两次100mg.
在未经TKI治疗患者中，有13例(62%，95% CI 38-82)客观缓解;中位缓解持续时间（DOR）为25.3个月(95% CI 7.5-31.9)，中位PFS为21.0个月(95% CI 4.2-31.9)。瀑布图概括了相比基线的最佳百分比变化，结果表明大多数患者获得深度缓解。在接受过克唑替尼治疗的患者中，有14例(35%，95% CI 21-52) 客观缓解; 中位DOR为13.8个月(95% CI 9.7-未达到)，PFS为8.5个月(95% CI 4.7- 15.2)。在这些患者中，大多数也达到深度缓解。劳拉替尼在未经TKI治疗和TKI经治患者中均表现出有效的颅内活性。
本研究的结果帮助确定ROS1 TKIs的序贯治疗策略。在未经TKI治疗患者，劳拉替尼似乎并不优于克唑替尼。劳拉替尼的总缓解率、DOR和PFS与克唑替尼在PROFILE1001临床试验中的观察结果相似。ROS1 TKIs 塞瑞替尼(总缓解率为67%，中位DOR为21.0个月，中位PFS为19.3个月)和entrectinib(总缓解率为77%，中位DOR为24.6个月，中位PFS为19.0个月)的疗效与克唑替尼相似。克唑替尼的安全性优于劳拉替尼。因此，我们认为克唑替尼仍然是我们首选的一线治疗方案。
劳拉替尼在克唑替尼耐药患者中的临床活性是有意义的。这项临床试验是首个提出在克唑替尼耐药患者中的ROS1 TKI活性的研究。劳拉替尼的总缓解率可能与化疗相似，而且缓解是持续的。值得注意的是，无论基线期是否存在CNS转移，中枢神经系统（CNS）的进展较非中枢神经系统（non-CNS）进展缓慢。由于劳拉替尼可能比铂类-培美曲塞联合化疗耐受性更好，能够有效治疗和预防CNS进展，因此在克唑替尼治疗失败的情况下，劳拉替尼是一个很好的治疗选择。
该研究对基线期ROS1耐药突变的分析为克唑替尼的耐药机制提供了深入的了解。在15%的血浆样本和24%的肿瘤组织样本中检测到ROS1突变，G2032R是最常检测到的突变。与未检测到突变的患者(33例患者中有9例[27%])相比，在血浆样本中检测到ROS1突变的患者缓解率较低(6例患者中无一例)。相反，组织样本中检测到ROS1突变的患者(5例患者中有2例[40%])高于未检测到突变的患者(11例患者中有1例[9%])。值得注意的是，6例发生G2032R突变的患者对劳拉替尼没有响应，必须谨慎地解释这个小数据集的结果。然而，劳拉替尼作用于G2032R的临床前证据似乎无法应用于临床。血浆样本中ROS1突变的比例低于先前报道的比例，这突出了在这种情况下血浆基因分型的局限性。检测ROS1突变还不能成为劳拉替尼临床活性的可靠的生物标志物，仍需要进一步研究。
本研究确立了劳拉替尼作为ROS1阳性患者在克唑替尼失败后的有效治疗方案。未接受化疗的克唑替尼-劳拉替尼序贯治疗正在成为一种治疗策略的选择，预期累计PFS 可达27-28个月。结合PROFILE 1001中克唑替尼治疗患者的中位总生存期51.4个月，这些数据强调了系统、可靠的ROS1分子检测在所有非鳞NSCLC晚期患者中的重要性。还有许多具有疗效可期的ROS1 TKIs,如entrectinib、brigatinib、repotrectinib和DS-6051b正在被开发研究以期能够延长ROS1阳性患者的生存期。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)是针对肺癌钻石突变的药物？
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