Foundation Medicine公司对279例子宫平滑肌肉瘤（uLMS）病例进行全基因组测序分析（CGP），第一次报道了CDk4/6抑制剂哌柏西利对CDK通路调节基因——CDKN2A突变患者的疗效。这一结果显示了CGP在靶向治疗的选择中的重要作用。由于接近20%的uLMS患者存在CDK通路的基因突变，这项研究为CDK通路抑制剂治疗uLMS的临床试验开展奠定了基础。

　　子宫平滑肌肉瘤（uLMS）是最常见的子宫肉瘤，占子宫恶性肿瘤的1%-2%。这是一种子宫壁平滑肌来源的、恶性程度很高的罕见肿瘤，有很高的复发和转移风险，且常规化疗疗效较差。常规治疗方案为手术切除以及随后进行的辅助化疗，但是大多数患者复发。吉西他滨联合多西紫杉醇的随机Ⅱ期试验显示客观缓解率（ORRs）约为20%，无进展生存期中位数约为6个月，总生存期中位数约为18个月。Trabectedin或trabectedin联合阿霉素的新治疗方案可使ORRs提高至53%，但是生存率却没有显着改善。尽管美国FDA已经批准哌柏西利用于软组织肉瘤治疗，uLMS的靶向治疗方案还是很有限。

　　美国马萨诸塞州剑桥市的Foundation Medicine公司对279例晚期或复发uLMS进行了全基因组测序（CGP）。具体方法为，从40μm福尔马林固定和石蜡包埋的切片中提取DNA,然后用基于杂交捕获和连接接头的文库进行CGP分析。对测序数据进行分析，找出临床相关的基因突变，包括碱基对取代、插入或缺失、拷贝数变化和重排。

　　CDKN2A编码两个不同的抑癌蛋白，p16INK4a和p14ARF,前者能够抑制CDK4和CDK6，因此能够维持Rb抑癌蛋白的肿瘤抑制活性，后者能够保持p53的活性。而CDKN2A突变会导致p16INK4a失活，从而导致CDK4/6-周期蛋白-Rb信号通路的失调，使得细胞周期失去控制。分析结果表明，97.1%的uLMS有至少一种已知的或怀疑十分重要的突变，大约57%的uLMS有至少一种目前的治疗可靶向的通路中的突变。在uLMS中，最常见的突变是关键的抑癌基因TP53和RB1的突变，分别占66%和49%。在11%的uLMS,发现可导致p16INK4a蛋白失活的CDKN2A突变。大多数的CDKN2A突变是外显子的纯合性缺失（90%），其余为重排（7%）和短变种（3%）。大约6.8%的uLMS有CDKN2B突变，其中93%有共存的CDKN2A突变。另外影响到周期蛋白依赖性激酶通路的基因突变还包括CDKN2C、CDK4、CCND3、CCND2、CDNK1B和CCND1突变。总的说来，大约19%的uLMS至少有一种参与CDK4/6通路的基因的突变。与参与CDK通路的基因突变共存的RB1或TP53的突变明显少于预期。

　　在Foundation Medicine公司所分析的uLMS病例中，有一名72岁患者的CGP分析显示CDKN2A突变。该患者曾在ⅡB期（T2bN0）接受过经腹子宫全切术、右侧输卵管卵巢切除术和淋巴结清除术。最初的病理分析显示瘤内有大量粘液样成分。这名患者接受了六个疗程的吉西他滨联合多西紫杉醇辅助化疗。大约10个月后被发现转移，有多个肠系膜肿块。然后，患者接受贝伐珠单抗治疗。然而患者在诊断后2年出现胃肠道出血，需要进行网膜肿瘤切除术。在转移瘤切除术后，患者接受了脂质体阿霉素治疗，在治疗6个月后疾病出现进展。然后患者参与了p53抑制剂AMG232的Ⅰ期临床试验，5个月后疾病出现进展。患者再次接受网膜肿瘤的转移瘤切除术，病理分析显示雌激素受体/孕激素受体阴性平滑肌肉瘤。之后给予两个疗程的异磷酰胺和紫杉醇治疗，疗效不佳且有严重的骨髓抑制。

　　在CGP分析显示CDKN2A突变后，患者开始接受CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗。哌柏西利是一种口服CDK4/6抑制剂，被批准用于雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌治疗。在接受哌柏西利治疗前，CT显示患者至少有八个分离的肠系膜肿块，并且相比8周前有明显的疾病进展。哌柏西利的初始剂量为每月21天，每天125mg.由于出现严重的各类血细胞减少，将其剂量降至75mg.在治疗2个月和4个月进行CT扫描显示，疾病进入稳定状态，未出现新的肿块，且已有肿块有轻微的减小。患者的总体感觉得到明显改善，腹痛减轻，因此不再需要使用麻醉药物。当前，虽然患者已有的肿块有轻微增大，但是未出现新的肿块，哌柏西利保持了良好疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：哌柏西利/帕博西尼(PALBOCICLIB)的临床治疗效果和副作用的处理方式

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