Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是人类癌症中最常见的致癌基因，但由于KRAS突变体对三磷酸鸟苷（GTP）的亲和力较高，以及蛋白表面缺乏与小分子抑制剂结合的深度，KRAS突变难题始终未被攻克，针对KRAS突变的研究绝大多数以失败告终。近年来，有研究发现KRAS基因12号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能够以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这意味着当KRASG12C处于失活状态时，就存在一个药物可以结合的位点，靶向治疗可以趁机把KRAS锁死在“失活状态”，从而阻断依赖该蛋白的信号通路的肿瘤细胞增殖。

　　KRASG12C突变发生于13%的NSCLC患者，但针对KRAS突变的靶向治疗方案尚未被批准。索托拉西布是一款高选择性的、不可逆转的first-in-class创新KRASp.G12C突变抑制剂，在KRASp.G12C突变的实体瘤患者中显示出良好的抗癌活性和可控的安全性，或将成为晚期NSCLC患者的新希望。

　　CodeBreak 100是一项针对有KRASp.G12C突变的晚期实体肿瘤患者的多中心、开放标签Ⅰ期研究。在这一阶段的试验中，研究者们评估了索托拉西布在携带KRASp.G12C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效（RECIST1.1标准）。本研究的NSCLC组中，共纳入59名患者，经过平均3线系统治疗后肿瘤进展，全部患者年龄在18岁及以上，ECOGPS评分0～2分，并经组织学证实为局部晚期或转移性肺癌，同时经分子检测确定为KRASp.G12C突变，予以索托拉西布每日一次口服。

　　研究包括2个阶段，即剂量递增和剂量扩展阶段。剂量递增阶段的爬坡设计分别为180、360、720和960mg，每组中至少有2～4名患者接受治疗，治疗周期为21天。一旦确定了患者可耐受的最大安全剂量，患者即进入剂量扩展阶段。疗效方面，中位随访11.7个月，共有19例患者观察到明确的客观缓解（完全或部分缓解），ORR为32.2%[95%CI：20.62～45.64]；有52例患者观察到明确的疾病控制（客观缓解或疾病稳定），DCR为88.1% [95% CI：77.07～95.09]。此外，在960mg队列的34例患者中，有12例观察到客观缓解（ORR=35.3%），有31例观察到疾病控制（DCR=91.2%）。中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月，相较于既往NSCLC的二/三线治疗已有明显进步。

　　在全部59例NSCLC患者中，第一次评估时有42例患者（71.2%）在治疗后6周观察到肿瘤缩小，中位反应时间为1.4个月，中位反应持续时间为10.9个月。在34例接受960mg/d剂量的患者中，ORR为35.3%，DCR高达91.2%。截至2020年1月，在全部59例NSCLC患者中，有14例（23.7%）仍在继续接受治疗；在19例观察到明确客观缓解的患者中，有10例仍在持续缓解中，有11例（57.9%）的缓解持续时间至少为3个月，有6例（31.6%）的持续时间至少为6个月，有5例（26.3%）的持续时间至少为9个月，稳定疾病的中位持续时间为4个月，所有NSCLC患者的中位PFS为6.3个月。

　　安全性方面，在索托拉西布治疗过程中，没有观察到剂量限制性毒副作用，且未发生治疗相关的死亡事件。全部59例NSCLC患者中，发生任何级别的治疗相关不良事件的报告有39例（66.1%），发生3级或以上不良事件报告有11例（18.6%）。最常见的与治疗相关的不良反应事件（AEs）是腹泻（15例[25.4%]）、ALT升高（12例[20.3%]）、AST升高（12例[20.3%]）、疲劳（6例[10.2%]）和恶心（6例[10.2%]）。

　　药代动力学方面，索托拉西布的最大血浆浓度为7.50μg/ml，达到最大血浆浓度的中位时间为2小时，24小时曲线下面积为65.3h×μg/ml，药物消除半衰期为5.5±1.8小时。截至2020年1月，4个剂量组依次分别纳入患者3例、16例、6例、34例，扩展剂量被确定为960 mg/d。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：治疗肺癌的药物索托拉西布(SOTORASIB)的使用说明

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