吉列替尼是一个由Astellas Pharma，Inc.（日本东京）合成和开发的吡嗪羧酰胺衍生物。计算模型研究表明，该药物与ATP结合位点结合，并与F691看门残基相互作用。吉列替尼属于I型激酶抑制剂，通常不受激活环（activation loop）中突变的影响（例如D835的突变）。体外激酶扫谱实验表明，吉列替尼具有抗FLT3、ALK和AXL的活性。基于细胞模型的实验几乎总是可以更好地预估药物在体内的活性。使用多种AML细胞模型（MV4-11、Molm13 / 14、SEMK2和Ba / F3转染），吉列替尼抑制FLT3-ITD突变型自磷酸化的IC50为~1 nM，而对野生型则为~5 nM。使用原代培养的FLT3-ITD AML患者的细胞也可以得到类似的活性数值。

　　一项吉列替尼的III期临床研究确定了其治疗R/R FLT3 AML患者的疗效：这项随机的3期ADMIRAL试验在14个国家/地区的107个中心进行，作者将患有复发性或难治性FLT3突变AML的成人患者，以2：1的比例随机分配至吉列替尼（每天120 mg）组或挽救性化疗组。吉列替尼组中出现响应的患者并进行移植治疗的患者可后续继续使用吉列替尼进行维持性治疗。两个主要终点分别是总体生存率和具有血液学完全或部分恢复的完全缓解的患者百分比。次要终点包括无事件生存（无治疗失败（即复发或缺乏缓解）或死亡）和完全缓解的患者百分比。

　　在371名符合条件的患者中，有247名患者随机分配给吉列替尼组，其余124名患者分配给挽救性化疗组。总体而言，60.6％的患者复发了AML（首次缓解的中位时间为6.0个月；范围为0.3至60.0），而39.4％的患者患有原发性难治性疾病。大多数患者（83.8％）以前曾接受过蒽环类药物的诱导治疗，但未接受FLT3抑制剂的治疗（87.6％）；21名患者（5.7％）接受了FLT3抑制剂Midostaurin治疗。

　　吉列替尼组的中位总生存期显著长于化疗组（9.3个月vs.5.6个月；死亡的HR=0.64；95％置信区间（CI）为0.49至0.83；P <0.001）。吉列替尼组中位无事件生存期为2.8个月，化疗组为0.7个月（治疗失败或死亡的HR为0.79；95％CI为0.58至1.09）。吉列替尼组中完全缓解且具有部分或完全血液学恢复的患者百分比为34.0％，化疗组为15.3％（风险差异为18.6个百分点；95％CI为9.8至27.4）；完全缓解的百分比则分别为21.1％和10.5％（风险差异分别为10.6个百分点；95％CI为2.8至18.4）。在根据治疗时间进行调整的分析中，与化疗组相比，吉列替尼组的3级或更高级别的不良事件和严重不良事件的发生频率更低；在吉列替尼组中最常见的3级或更高级别的不良事件是发热性中性粒细胞减少症（45.9％）、贫血（40.7％）和血小板减少症（22.8％）。总而言之，在复发性或难治性FLT3突变的AML 患者中，吉列替尼比挽救性化疗方案可显著延长患者生存期，且缓解率更高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼/吉列替尼(GILTERITINIB)可显著使FLT-3突变白血病患者获益？

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