依鲁替尼（Ibrutinib,IBR）是全球第一个上市的BTK抑制剂，属于第一代BTK抑制剂。虽然自2016年以来，依鲁替尼已被FDA批准用于未经治疗的CLL,但它仅与苯丁酸氮芥做过比较，从未和更为强效的CIT进行对比。由于缺乏BTK抑制剂依鲁替尼和CIT、靶向治疗的比较数据，目前尚未建立起老年CLL患者有效的初始治疗方案。此外，尚缺乏前瞻性研究验证将利妥昔单抗加入依鲁替尼的生存益处。2018ASH年会上报告的北美联盟A041202研究试图回答这些重要的临床问题。

　　北美联盟A041202研究是一项多中心NCI国家临床试验网络Ⅲ期研究，比较BR方案（第1组）和依鲁替尼单药（IBR,第2组）或依鲁替尼加利妥昔单抗（IR方案，第3组）在初治老年CLL患者（年龄≥65岁）中的疗效。此外，本研究试图验证相较于单独使用依鲁替尼，将利妥昔单抗加入依鲁替尼是否会延长患者的PFS.在进展时，第1组的患者可以交叉至第2组。

　　入组标准如下：年龄≥65岁且未经治疗的有症状的CLL患者，患者肌酐清除率（Crr）≥40mL/min,胆红素≤1.5xULN,无影响生存的并发症或需要华法林治疗。根据Rai分期对患者进行分层，检测Zap-70甲基化水平，并通过间期FISH对del（17）（p13.1）或del（11）（q22.3）进行分层，并按1：1：1随机分组。每组166名患者，研究目标是2年PFS水平从第1组的61％提高到第2组或第3组的75％（HR=0.586），使用两次单侧Log-Rank检验，误差率为2.5％，功效为90％。

　　2013年12月9日至2016年5月16日期间，共有547名患者登记并接受随机分组（BR组：183，依鲁替尼单药组：182和IR组：182）。中位年龄为71岁，67％的患者为男性。高风险Rai分期（III/IV期）为54％，未甲基化Zap-70为53％，del（17p）或del（11q）各占28％。各中心FISH检测的11q-和17p-的结果与集中检测的一致度分别为94%(Kappa=0.80)和97%(Kappa=0.76)。

　　525（96％）患者符合条件并纳入主要PFS分析（BR组：176，依鲁替尼单药组：178和IR组：171）。中位随访时间为32个月（mo），第1组中位PFS为41mo,第2组和第3组未达到（第1组vs第2组HR为0.40，单侧p<0.0001；第3组vs第1组HR为0.41；第3组vs第2组HR为1.01，单侧p=0.48）。2年PFS估计值分别为74％，87％和88％。此外，各组之间的总体生存率（OS）没有显著差异（p=0.87），各组均未达到中位OS,2年OS估计值分别为95％，90％和94％。

　　安全性方面，537名可评估患者中有428名患者出现3级以上AE,3组分别为61％，41％和38％的患者经历3级以上血液学AE（p<0.0001），主要包括较高的贫血率（13％vs12％vs6％），中性粒细胞减少症（40％vs15％vs21％）和血小板减少症（15％vs7％vs5％）。

　　3组分别有60％，72％和71％的患者经历了3级以上的非血液学AE（p=0.03）。3组分别有5例（2.8％），14例（7.8％）和14例（7.7％）患者观察到5级AE（p=0.07）。在整个观察期内，不明原因或未经证实的死亡3组分别为2（1.1％），7（3.9％）和4（2.2％）分（p=0.24）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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