胃肠间质瘤（GIST）虽然是一类相对罕见的肿瘤，但却是实体瘤靶向治疗领域的先行者。近年来随着研究深入，发现携带PDGFRA外显子18突变，尤其是D842V突变的患者，对所有线数药物治疗都不敏感。基于对这类突变激酶构型的分析，研究者开发了强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂阿伐普替尼，不同于既往TKI类药物，阿伐普替尼对KIT D816V和PDGFRA D842V突变激酶具有强效抑制能力，Ⅰ期NAVIGATOR研究结果证实了其卓越的疗效，在D842V突变患者中，其高客观缓解率（ORR）令人振奋。

　　随着对GIST患者基因组学的分析，晚期GIST治疗日趋精准。研究发现，PDGFRA 18外显子突变的GIST患者，对现有线数的药物都不敏感，特别是D842V突变的患者，有效率几乎为零。在NAVIGATOR 研究中，阿伐普替尼在PDGFRA外显子18突变患者治疗中体现了良好疗效与安全性。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的数据显示，PDGFRA外显子18突变患者的ORR达到了86%，一线治疗的ORR达到100%。2020年7月，NAVIGATOR研究结果在国际学术期刊《柳叶刀•肿瘤》发布，阿伐普替尼用于PDGFRA D842V突变型晚期GIST患者ORR达到88%，其中9%的患者达到完全缓解（CR）。此外，D842V突变的患者，接受阿伐普替尼治疗还显示出持久的临床获益：12个月持续缓解率为70%，12个月无进展生存（PFS）率为81%，24个月总生存（OS）率为 81%，且阿伐普替尼总体耐受性良好。

　　在总体人群中，阿伐普替尼也显示出其疗效优势，用于晚期GIST患者四线治疗的ORR高达22%。另一项Ⅲ期VOYAGER研究显示，阿伐普替尼四线治疗的ORR高达17%，而既往舒尼替尼二线、瑞戈非尼三线的ORR仅为7%和5%。在NAVIGATOR Ⅰ期研究的剂量爬坡和剂量扩展队列中，共入组了56例PDGFRA D842V突变患者，分别接受阿伐普替尼＜300mg、300mg、400mg治疗。所有剂量组患者汇总分析显示，阿伐普替尼的ORR达到91%；不同剂量组的ORR相似；其中接受300mg起始剂量的患者，ORR达到96%。单独分析5例既往未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，接受阿伐普替尼300/400mg治疗，2例取得CR，3例取得部分缓解（PR）。与此同时，治疗有效的患者可以取得长期的疾病控制，接受300/400mg治疗的患者，中位缓解持续时间（DOR）达到22个月，中位PFS达到24个月，中位OS尚未达到；36个月的PFS率和OS率分别为34%和71%。安全性分析显示，阿伐普替尼300mg/400mg用于D842V突变患者的安全性与NAVIGATOR研究总体人群的安全性相似。

　　总体而言，阿伐普替尼填补了PDGFRA 18外显子突变，尤其是D842V突变患者无药可用的空白。对于该类突变患者而言，阿伐普替尼可用于全线治疗。与此同时，阿伐普替尼也为晚期GIST患者后线治疗带来新希望，高缓解率可以为晚期患者带来再次手术的机会。

　　阿伐普替尼是一种口服的、强效、高选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA活化环突变体抑制剂，其对KIT D816V和PDGFRA D842V激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。其作用机制上的优势，主要体现在以下两个方面：针对GIST的TKI主要包括Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅱ型TKI与激酶非活性构象结合，包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼，非活性构象的激酶对伊马替尼耐药后，构象平衡向活性构象转移，导致与Ⅱ型TKI抑制剂无法结合或结合不牢。而阿伐普替尼，主要与激酶活性构象结合的Ⅰ型TKI抑制剂，可以有效解决伊马替尼耐药后的治疗问题。

　　临床前研究证实，阿伐普替尼对KIT D816V和PDGFRA D842V 激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。此外，阿伐普替尼还可以有效抑制KIT和PDGFRA的自磷酸化：可以抑制KIT驱动的细胞系的下游信号传导，并在KIT驱动的疾病模型中显示出抗肿瘤活性。

　　临床前研究证实了阿伐普替尼对D842V突变的PDGFRA蛋白ATP结合区结合能力非常强，其在不可手术或转移性的PDGFRA D842V突变GIST患者的全线治疗上均显示出明确疗效。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外指南也做了非常明确的推荐，将阿伐普替尼作为这类患者的首选。鉴于阿伐普替尼如此高的ORR，我们期待阿伐普替尼可以在PDGFRA D842V突变的患者中开展一些辅助或者新辅助的研究，以期为这类患者带来更大、更多的生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿泊替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)是治疗肥大细胞白血病的新疗法？

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