大约30%的恶性肿瘤患者存在KRAS基因突变, 尤其常见于肺、胰腺、结肠直肠癌和胆管癌。KRAS基因在过去三、四十年中一直是药物靶向研发的努力方向之一。这些研究工作包括靶向KRAS蛋白本身, 以及其翻译后修饰、膜定位、蛋白-蛋白相互作用和下游信号通路, 但是这些策略大多数都失败了, 在此之前没有一种专门针对KRAS基因的药物被批准应用, 因此KRAS基因一直是肿瘤领域“ 不可成药” 靶点的代名词。然而, 对于KRAS p.G12C突变来说, 曙光即将出现。

　　这项发表在《N Engl J Med》的Ⅰ 期临床研究探索了索托拉西布对于KRASp.G12C突变晚期NSCLC、CRC及其它实体瘤的安全性、药代动力学及疗效。研究结果表明索托拉西布安全性良好, 而且对于NSCLC和CRC的疗效优于历史数据。但是, 这项研究显示出来的一些数据还是值得我们注意的。首先, 众所周知, 亚洲人群中NSCLC发生EGFR突变的频率高于欧美人群, 因此KRAS突变的亚洲人群可能会更多合并EGFR突变。目前已经知道EGFR突变合并KRAS突变会由于下游Raf-MEK-ERK信号通路激活而导致EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）较早耐药, 但是KRAS突变合并EGFR突变是否影响索托拉西布的疗效并不清楚。由于该项研究中入组的人群绝大部分是欧美人群, 亚洲人群只占整体人群的12.4%, 因此, 将该研究的结果应用于亚洲人群时需谨慎看待。

       其次, 索托拉西布在不同瘤种间的疗效相差较大, 客观有效率在NSCLC为32.2%, 结直肠癌为7.1%, 其它肿瘤为14.3%。目前尚不清楚这种疗效的差异是由于KRAS p.G12C突变在不同瘤种间对肿瘤生长的驱动性不同, 亦或是由于索托拉西布的疗效数据变异较大所致, 因此还需要更多临床研究纳入更多人群和瘤种来证实索托拉西布的疗效, 尤其对于NSCLC之外的KRAS p.G12C突变实体瘤患者在临床研究以外尝试应用索托拉西布进行治疗时更应当了解这一点。最后, 索托拉西布治疗的患者没有一例取得完全缓解, 即使部分缓解的患者的缓解深度大部分都只有30%~50%, 这种现象在NSCLC靶向治疗时代是不多见的。为什么索托拉西布不能持久响应?2020年1月《Nature》的一篇文章对这个问题进行了研究。该研究结果认为, 关键在于KRAS生理功能的发挥存在激活和失活两种状态的循环, 而KRAS抑制剂只是作用于失活状态, 阻止KRAS ON-OFF的循环发生, 文章通过单细胞水平研究发现, 当KRAS抑制剂作用肿瘤细胞后, 因为KRAS功能被抑制而进入“ 静息” 状态, 但会有部分肿瘤细胞可以重新恢复增殖活性, 这是因为肿瘤细胞可以新合成KRAS G12C蛋白, 新合成的蛋白保留了它的激活状态, 因而KRAS抑制剂并不能发挥功能, 从而挽救了肿瘤细胞内的EGFR-KRAS G12C-MAPK通路。也就是说由于KRAS抑制剂本身功能上的局限性, 肿瘤细胞通过不断合成新的KRAS G12C蛋白来抵抗药物的作用, 所以导致患者响应深度不够。基于这些研究结果, 未来提高索托拉西布疗效的关键可能还是联合治疗, 包括但不限于联合化疗、EGFR-TKI、PD-1/PD-L1抑制剂等等治疗。

　　当然, 总的来说, 索托拉西布作为KRAS p.G12C抑制剂能进入临床无疑是一大进步, 但仍需大量工作来阐明相关的分子机制, 以便更好地确定哪些肿瘤对其最敏感, 以及如何联合。此外, G12C只是KRAS众多突变位点之一, 目前仍缺乏针对其他突变的治疗策略, 这也是未来需要继续研究探索的方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问  索托拉西布  https://www.kangbixing.com/drug/stlxb/