恩诺单抗是一种首创的(first-in-class)抗体药物偶联物(ADC)，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶点。

　　2019年12月，美国食品和药物管理局加速批准恩诺单抗用于先前接受PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。该监管决定得到了2期EV-201试验(NCT03219333)结果的支持，该试验显示ADC在该人群中诱导的ORR为44%。2021年7月，监管机构授予ADC常规批准，并将该药物的适应症扩大到不符合顺铂化疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，以及之前接受过1线或更多治疗的患者。近日，欧盟委员会已批准ADC药物恩诺单抗作为单药用于先前接受过含铂治疗和PD-1/L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。

　　3期EV-301试验(NCT03474107)的结果支持了监管决定。组织学或细胞学证实的尿路上皮癌患者，以及基线时有放射学记录的转移性或不可切除的局部晚期疾病的患者被纳入EV-301。符合条件的患者需要至少18岁，ECOG表现为0至1，并且在使用PD-1/L1抑制剂期间或之后经历过放射性疾病的进展或复发。所有患者都需要事先接受含铂化疗。

　　患者以1:1的方式随机接受恩诺单抗静脉注射(IV)，剂量为28天治疗周期的第1、8和15天(n = 301)或化疗(n = 307)。化疗组的患者接受静脉注射多西紫杉醇，体表面积为75毫克/平方米(n = 117)，静脉注射紫杉醇，体表面积为175毫克/平方米(n = 112)，或静脉注射乙烯利宁，体表面积为320毫克/平方米(n = 78)。这些化疗药物是在每个治疗周期的第一天给予的。关键的分层因素包括表现状态(0 vs 1)、地理区域(西欧、美国或世界其他地区)和基线肝转移(存在 vs 不存在)。各治疗组之间的基线特征非常均衡。患者的中位年龄为68岁(范围为30-88岁)，大多数(77.3%)为男性。此外，研究组(77.7%)和对照组(81.7%)的大多数患者都有内脏疾病。两组之间有肝转移的参与者的数量相当。该试验主要终点是OS，次要终点包括研究者评估的无进展生存期(PFS)、符合RECIST v1.1标准的临床反应和安全性。

　　以2020年7月15日为数据截止日，ADC组接受治疗的中位时间为5.0个月(范围为0.5-19.4)，化疗组为3.5个月(95%CI，0.2-15.0)。在该试验中，抗体-药物结合物(ADC)被发现比研究者选择的化疗能改善该患者群体的总生存期(OS)(n = 608)。研究组的中位OS为12.88个月(95%CI，10.58-15.21)，对照组为8.97个月(95%CI，8.05-10.74)，这意味着ADC的死亡风险降低了30%(HR，0.70;95%CI，0.56-0.89;P=0.001)。

　　与化疗相比，恩诺单抗也被发现延长了PFS。使用ADC的中位PFS为5.55个月(95%CI，5.32-5.82)，而使用化疗为3.71个月(95%CI，3.52-3.94);这意味着疾病进展或死亡的风险降低了38%(HR，0.62;95%CI，0.51-0.75;P<0.001)。ADC还诱发了40.6%(95%CI，34.9%-46.5%)的确诊客观反应率，而化疗则为17.9%(95%CI，13.7%-22.8%)(P < .001)。在调查组中，达到的完全反应(CR)率为4.9%，而对照组为2.7%。

　　在出现CR或部分反应的患者中，恩诺单抗组的中位反应时间为7.39个月，化疗组为8.11个月。研究组和对照组的疾病控制率分别为71.9%(95%CI，66.3%-77.0%)和53.4%(95%CI，47.5%-59.2%)(P < .001)。

　　关于在所有评估恩诺单抗的试验中检查的安全性，最常见的不良反应包括脱发、疲劳、食欲下降、周围感觉神经病变、腹泻、恶心、感觉障碍、贫血、体重下降、斑丘疹、皮肤干燥、呕吐、天冬氨酸氨基转移酶增加、高血糖、干眼症、丙氨酸氨基转移酶增加和皮疹。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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