胃肠间质瘤（GIST）是最早开始进行分子分型的实体肿瘤，也是最早开始靶向治疗的肿瘤，但长久以来，对于晚期GIST的治疗，并非按基因分型进行用药选择，而是以线数治疗模式为主。但携带原发耐药突变如PDGFRA18突变，特别是D842V突变的患者，对现在所有线数的药物有效率为零。2020年1月9日在美国FDA批准上市的阿泊替尼，打破了PDGFRA D842V突变患者无药可医的僵局，对晚期/不可切除的PDGFRA18突变的患者，阿泊替尼可全线使用，彻底开启了GIST按驱动基因治疗的新时代。

　　胃肠间质瘤（GIST）的发病与Cajal间质细胞或其前体细胞的KIT或PDGFRA等基因突变密切相关，其中约80%的GIST存在原癌基因KIT突变，KIT基因突变导致酪氨酸激酶持续活化，从而引起细胞增殖、分化失控，形成肿瘤。另有约10%的GIST患者存在PDGFRA基因突变，PDGFRA与相应配体血小板源性生长因子（PDGF）结合可使酪氨酸残基磷酸化，调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡，当其发生突变时，上述细胞通路可能失控从而形成肿瘤。其他未发生这两种突变的 GIST称为野生型GIST，这类患者可能存在SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突变。总体来说，野生型间质瘤占比较少，绝大部分间质瘤为基因突变型，亦称突变型间质瘤。

　　GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤，然而既往关于晚期GIST的治疗，并非根据基因分型进行用药选择，而是以线数治疗模式为主，包括一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼。实际上GIST的驱动基因是非常明确的，大多数患者一线使用伊马替尼治疗有效，但在伊马替尼的长期用药过程中患者会发生耐药突变，如KIT17/18突变，此时需要根据基因型选择后续药物；而原发耐药突变如PDGFRA外显子18突变，对现在所有线数的药物都不太敏感，特别是D842V突变的患者，有效率为零。因此基于基因突变类型的治疗是未来发展的方向。

　　2020年1月9日美国FDA批准阿泊替尼用于不可切除/转移性PDGFRA外显子18突变GIST成人患者（包含D842V突变），即对这类患者，阿泊替尼可全线使用，尤其是打破了D842V突变患者无药可医的僵局，也由此开启了GIST按驱动基因治疗的新时代。TKI即酪氨酸激酶抑制剂，目前用于GIST治疗的TKI包括Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅰ型TKI的代表药物为阿泊替尼，Ⅱ型TKI的代表药物包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等。这两类TKI在作用机制上存在差别。

　　从机制上来说，GIST的基因突变会出现蛋白构象的变化。比如KIT外显子11突变的GIST的激酶蛋白构象以非活性构象为主，但在一线伊马替尼耐药后非活性构象会向活性构象转移；KIT外显子17/18突变（KIT外显子17/18突变一般继发于KIT外显子11突变）或PDGFRA外显子18突变的GIST患者，激酶会稳定在活性构象状态。由于Ⅱ型TKI无法与处于活性构象的激酶有效结合，因而会产生耐药，而Ⅰ型TKI则能与活性构象的激酶结合，因此Ⅰ型TKI能够克服耐药。

　　简而言之，Ⅰ型TKI对耐药后的GIST存在机制优势，能与激酶活性构象结合，从而克服继发耐药；而对于PDGFRA外显子18突变这种原发耐药突变，阿泊替尼的抑制效率也远高于Ⅱ型TKI。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿维普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)可以靶向治疗携带罕见突变的胃肠道间质瘤患者？

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