2022年6月4日，来自Cedars-Sinai医学中心的Karen L. Reckamp教授介绍了雷莫芦单抗（Ramucirumab）+帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对比标准治疗（SOC）治疗既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期随机临床研究（lung-MAP非匹配子研究S1800A）的总生存期（OS）数据。

　　晚期NSCLC的一线治疗已经广泛使用PD-1/PD-L1抑制剂。尽管这些疗法提高了患者生存率，但仍会发生耐药。免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后获得性耐药，是重要的、未满足的临床需求。随着免疫治疗被纳入NSCLC的所有阶段，寻找克服耐药性的疗法将变得越来越重要。

　　VEGF在调节肿瘤免疫微环境中扮演着十分重要的角色。它可以诱导树突状细胞上PD-L1的表达；阻碍T细胞向外渗透；抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的增殖；刺激调节性T细胞（Treg）的增殖；介导对髓源性抑制细胞(MDSCs)的作用。抑制VEGF可恢复其中许多表型。抑制VEGFR2可减少抑制性免疫细胞的浸润，同时增加成熟树突状细胞。PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）联合VEGFR抑制剂（雷莫芦单抗）可以通过减少肿瘤新生血管形成和促炎性细胞因子的增殖来克服耐药性。

　　VEGF/R和PD-1/PD-L1联合治疗已在未接受过ICls治疗的、多个肿瘤类型的患者中表现出获益。经FDA批准的VEGF/R抑制+免疫检查点抑制的药物组合有：肾细胞癌——阿西替尼（Axitinib）/帕博利珠单抗；阿西替尼/阿维鲁单抗（Avelumab）；卡博替尼（Cabozantinib）/纳武利尤单抗（Nivolumab）；仑伐替尼（Lenvatinib）/帕博利珠单抗。子宫内膜癌——仑伐替尼/帕博利珠单抗。肝细胞癌——贝伐珠单抗/阿替利珠单抗(Atezolizumab)。

　　此前，在一项I期临床试验中已观察到雷莫芦单抗+帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，雷莫芦单抗+帕博利珠单抗治疗既往经治、但未接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者，ORR为30%，DCR为85%，PFS和OS均有延长。Lung-MAP方案是一项针对IV期或复发性、既往接受过治疗的NSCLC患者的研究。不符合生物标志物匹配子研究条件的受试者，入组不匹配子研究。Lung-MAP进行了超过15项临床试验，在约600家研究中心筛选了4000多例患者，有超过50篇出版物和摘要，收集近10,000份标本，评估超300个基因。

　　S1800A是一项针对不适合进行生物标志物匹配子研究患者的随机II期试验，患者对ICIs产生获得性耐药，定义为既往ICI治疗至少84天，治疗期间或治疗后疾病进展（PD）。按PD-L1表达、组织学和试验目进行分层。研究共纳入130例患者，按1:1随机分配至SOC组（研究者选择的多西他赛+雷莫芦单抗；多西他赛、培美曲塞、吉西他滨）和P+R组（雷莫芦单抗+帕博利珠单抗）。主要终点是使用单侧10%水平对数秩检验比较两组OS。次要终点包括缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性。研究结果显示P+R组OS显著改善（HR=0.69；SLR P值 0.05; P+R组中位OS为14.5个月，SOC组为11.6个月）。亚组分析显示所有亚组HR<1；PD-L1表达不同的HR似乎没有变化；鳞状细胞癌（SCC）/混合组织学显著获益；ECOG 0和1的患者均有获益；共突变不影响OS的改善。两组的PFS无显著差异（HR=0.86，P+R组的中位PFS为4.5个月，SOC组为5.2个月）。两组ORR也无差异(22% vs 28%)。安全性方面，≥3级TRAE：P+R组为42%；SOC组为60%。9例（31%）P+R组发生3-5级免疫相关的不良反应（irAE）。

　　总体来说，与SOC相比，帕博利珠单抗+雷莫芦单抗改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者的OS。这是第一项在无化疗基础下的二线治疗探索，使用Lung-MAP方案证明与SOC方案（包括多西他赛和雷莫芦单抗）相比具有潜在生存获益的试验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：抗肿瘤药物雷莫卢单抗(RAMUCIRUMAB)的使用说明

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