目前国际标准普遍认为，HER2阳性乳腺癌的诊断标准是免疫组化（IHC）检测3+，即HER2蛋白过表达；或者IHC检测2+，经原位杂交（ISH）法检测到HER2基因扩增。而IHC检测为2+但ISH检测为阴性，或者是IHC检测1+的情况，被定义为HER2低表达。在传统乳腺癌分子分型中，由于缺乏针对性的治疗选择，HER2低表达人群未得到重视，而归到HER2阴性乳腺癌中。数据显示HER2低表达乳腺癌在激素受体阳性（HR+）患者中约占65.4%，在三阴乳腺癌中约占36.5%3。有研究表明，与HER2 0相比，HER2低表达乳腺癌可能具有原发肿瘤较大（P=0.007），淋巴结受累更多（P=0.010）的特征。

　　由于HER2低表达肿瘤异质性的存在，既往抗HER2靶向治疗在HER2低表达乳腺癌中的探索均示失败，如NSABP B47研究显示，曲妥珠单抗辅助治疗未能给IHC 1+或IHC 2+FISH-的患者带来获益，帕妥珠单抗一项II期研究及拉帕替尼两项III期研究也显示未能从中获益；全球首个抗体偶联药物（ADC）T-DM1的两项II期单臂研究（4374g和4258g）也均宣告尝试失败，目前尚无针对HER2低表达的HER2靶向治疗药物。

　　DESTINY-Breast04是一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究，探索了Enhertu在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究入组HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER2靶向治疗，既往转移阶段接受过1-2线化疗方案的晚期乳腺癌患者，如果HR+则至少接受1种内分泌治疗后进展且不能从进一步内分泌治疗中获益的HER2低表达晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机接受Enhertu（5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次）治疗或医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组。主要终点是基于盲态独立中心评估（BICR）的HR+患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括BICR评定的所有患者的PFS、HR+及所有患者的总生存期（OS）、经确认的客观缓解率（ORR）、缓解期（DoR）。并根据IHC评分1+v.s.2+/ISH-、一线v.s.二线既往化疗、HR阳性（既往CDK4/6抑制剂治疗与否）v.s.阴性，进行分层分析。

　　从2018年12月27日至2021年12月31日，在亚洲、欧洲和北美约225个研究中心共计入组557例患者，Enhertu组和TPC组分别入组373例和184例患者，其中，分别有331例（88.7%）和163例（88.6%）为激素受体阳性。在TPC组，分别有51.1%、20.1%、10.3%、10.3%和8.2%接受艾日布林、卡培他滨、白蛋白紫杉醇、吉西他滨或紫杉醇的治疗。两组患者的人口学和临床特征相似。其中，亚洲人群占比近40%，58%为HER2 IHC评分1+，基线肝转移患者约占70%、肺转移患者占比30%以上。在转移性乳腺癌患者中，有超过60%既往接受过≥3线全身治疗。

　　结果显示，DESTINY-Breast04达到主要终点9，BICR评估的HR+患者的PFS，Enhertu组是TPC组的近2倍之多，分别为10.1个月 v.s. 5.4个月（HR 0.51，95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001）。关键次要终点结果显示，Enhertu组对比TPC组，BICR评估的总体人群的PFS分别为9.9个月 v.s. 5.1个月（风险比HR 0.50，95% CI, 0.40-0.63，P<0.0001），仍接近2倍的生存优势。HR+患者的OS和总体人群的OS，Enhertu组较TPC组延长超过6个月，分别为23.9个月 v.s. 17.5个月（HR 0.64，95% CI, 0.48-0.86，P=0.0028）和23.4个月 v.s. 16.8个月（HR 0.64，95% CI, 0.49-0.84，P=0.0010）。在短期疗效指标方面，无论激素受体状态如何，Enhertu组均显著优于TPC组，在HR+患者中，Enhertu组确认的ORR为TPC组的三倍之多（52.6% v.s. 16.3%），DoR延长近4个月（10.7个月vs. 6.8个月）；对于HR-患者，两组确认的ORR分别为50.0%和16.7%，DoR分别为8.6个月vs. 4.9个月。探索性终点结果显示，对于HR-患者，Enhertu组的PFS较TPC组延长近3倍，分别为8.5个月和2.9个月；OS延长近10个月，分别为18.2个月和8.3个月。

　　对主要终点HR+患者PFS的亚组分析显示，Enhertu与TPC相比，无论既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗、不同IHC状态、既往化疗线数、年龄、地区、ECOG评分和有无内脏转移，都显示出了全面获益。在安全性方面，本次公布的安全性数据与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险。中位治疗持续时间，Enhertu组：8.2个月（范围：0.2-33.3），TPC组：3.5个月（范围：0.3-17.6）。在与治疗终止相关的最常见TEAE中，Enhertu组为ILD/肺炎，发生率为8.2%；TPC组为周围感觉神经病变，发生率为2.3%；与剂量降低相关的最常见TEAE中，Enhertu组为恶心和疲乏，发生率为4.6%，TPC组为中性粒细胞减少症，发生率为14.0%。

　　从研究结果可见，Enhertu是第一个与医生选择的化疗方案相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物，而且所有亚组的获益程度相似，包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6i使用情况，安全性与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险。DESTINY-Breast04确立HER2低表达(IHC 1 +、IHC 2 +/ISH-)mBC为新的可靶向治疗人群，Enhertu成为新的标准治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201治疗HER-2阳性乳腺癌有效性和安全性怎么样？

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