肾细胞癌（RCC）在基因组学和靶向药领域，有如下几个方面的领先进展值得分享：

（1）十余年来诞生了多款靶向药（更新的靶向药包括cabozantinib和lenvatinib）；

（2）研发中的新型靶向药，可针对肾癌变相关的更早期更上游信号因子——缺氧诱导因子2α（HIF2α），显示了很有前景的抗癌作用；（3）乳头状肾癌（pRCC）这一特殊亚型，也在分子水平得到了深入研究，有利于今后的靶向药研发。

肾细胞癌的异质性很高，包含多种亚型，例如：透明细胞型肾癌(ccRCC)和乳头状肾癌等，而ccRCC是最主要的亚型（占比75%）。

靶向药物目前为大家提供多种肿瘤的靶向药物方案。

肾癌与许多基因突变相关。抑癌基因“VHL”变异导致功能丢失，通常被认为是肾癌变的首发信号事件，其信号通路依次涉及：”VHL变异——HIF变异——血管生成（VEGF、PDGF等）、糖酵解、凋亡等信号异常”；当然，单单VHL信号通路异常，可能还不足以引发肾癌，还有其他很多相关基因变异共同参与了癌变，例如PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C、mTOR等。

这些异常信号通路的发现，导致诞生了多款相关靶向药。

从2005年到2015年的10年间，就诞生了7款可影响到VHL-HIF信号的靶向药，其中5款药物可以针对VHL-HIF下游靶点（如VEGF、VEGFR、PDFGR等），包括索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、贝伐珠单抗 （bevacizumab）、帕唑帕尼（pazopanib）、阿西替尼（axitinib），另2款则是mTOR靶向药——替西罗莫司（temsirolimus）和依维莫司（everolimus），也可间接抑制HIF信号。

▲阿西替尼（axitinib）

▲帕唑帕尼（pazopanib）

而在2016年，又有2款更新的靶向药——卡博替尼（cabozantinib）和乐伐替尼（lenvatinib）获FDA批准用于既往抗血管生成治疗失败后晚期ccRCC的二线治疗，进一步提高了疗效。

▲乐伐替尼（lenvatinib）

▲卡博替尼（cabozantinib）

卡博替尼的靶点包括VEGFR、MET和AXL等，而乐伐替尼的靶点则包括VEGFRs、FGFR1– FGFR4、PDGFR、RET和KIT等。研究显示，二线使用卡博替尼相比依维莫司，显著改善了总生存期（OS：21.4个月PK 16.5个月）和有效率（17% PK 3%），降低疾病进展风险44%；二线应用“乐伐替尼+依维莫司”相比单用依维莫司，也显著改善了PFS（14.6个月 PK 5.5个月）、OS (25.5个月 PK 15.4个月)、有效率（43% PK 6%）。

▲ 肾癌的部分靶点及靶向药总览 (图片来源：Nature)

另外，对于没有发生扩散的局部区域性ccRCC患者，手术后评估若存在高危复发因素时，使用舒尼替尼相比安慰剂，也显著延长了1年以上的PFS（6.8年 PK 5.6年）。除了以上可影响VHL-HIF信号下游靶点的靶向药以外，还有一些在更上游直接靶向抑制HIF2α的靶向药（PT2399、PT2385）尚在开发中，已在临床前研究中显示了明显的抗癌作用，PT2399的有效率达56%。

值得一提的是，对乳头状肾癌（pRCC）这一特殊亚型，基于癌症基因图谱分析，已从基因分子水平区分了乳头状肾癌1型和2型的独特基因状态，并分析了2型乳头状肾癌的肿瘤异质性特征。

1型pRCC的特征性基因改变包括：第7号和17号染色体拷贝数增多，这可引发MET突变或扩增变异，且可能提示着生存率要好于2型pRCC。而2型pRCC的基因变异较复杂，涉及：CDKN2A丢失（预示生存预后差），多个染色质重构基因突变（如：BAP1、SETD2、PBRM1）；TFE3–TFEB基因融合相对更多见（成人2型pRCC中发生率12%）；NRF2–ARE通路相关信号活跃度增加等。

这些基因分析，对于研发更新的靶向药，奠定了理论基础，期待有更多惊世突破的靶向药诞生。

肾癌领域的以上这些新进展信息分享，希望可以帮助患者了解到世界领先的治疗希望。相信随着在基因水平研究的深入，肾癌的治疗方法和策略将会得到更好的提升。

参考资料：

[1] Renal Cell Carcinoma: advances in targeted therapeutics and genomics

[2] Targeting renal cell carcinoma with a HIF‑2 antagonist