宫颈癌是全球最常见的癌症之一。对于早期患者来说，手术和放疗(单独或联合化疗)是两种有效的治疗方式，但晚期/复发性患者的治疗选择就相对有限。迄今为止，晚期/复发性宫颈癌患者的标准治疗方式包括铂类化疗(联合或不联合贝伐单抗)，但是几乎所有患者在一线治疗后又会复发，也没有良好的替代治疗可用。化疗的效果并不理想，中位无进展生存期预计约3个月；正在开展的免疫检查点抑制剂试验突出了免疫疗法的潜在益处，但是据I/II 期研究的初步数据估计，中位无进展生存期也仅有2.1至5.1个月。从其他实体瘤的观测中可以发现，分子和基因组的分析很可能产生临床相关的诊断和预后信息，在精准医疗时代，靶向治疗彻底改变了癌症患者的现状，但其在宫颈癌治疗方面的经验仍然有限。越来越多的宫颈癌分子检测数据表明，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号传导异常相当常见，超过 30-40% 的宫颈癌携带PIK3CA 突变，Alpelisib（阿培利司） 能选择性抑制 PI3K/AKT 激酶(或蛋白激酶 B)信号通路中的PIK3，从而抑制PI3K信号通路的激活。最近，选择性PI3K抑制剂 BYL719(alpelisib) 在携带PI3K突变的乳腺癌和卵巢癌患者中表现出了重要的抗肿瘤活性。此处，研究者报告了晚期/复发性宫颈癌患者一二线治疗失败后， 选择阿培利司治疗的初步经验。

　　这是一项前瞻性的试验，旨在测试阿培利司对 PIK3CA 突变患者的效果，意大利米兰国家肿瘤研究所IRCCS基金会批准了这项前瞻性调查（IRB 编号：20205720）。2020年4月至9月该研究连续纳入多名宫颈癌复发患者，均在入组本试验前签署了知情同意书。纳入标准: (i)年龄 > 17岁; (ii)无有效替代治疗; (iii)发生体细胞PIK3CA突变; (iv)试验开始前先行NGS检测。以下情况禁止参与: (i)既往有阿培利司用药史; (ii)取消了知情同意; (iii)患有其他同步恶性肿瘤; (iv)怀孕。

　　针对癌症中的特定突变（PIK3CA），所有人都接受了相同的治疗（阿培利司）：无论患者体重多少，阿培利司起始服用剂量均为300 mg（两个 150 mg 薄膜衣片），每日一次，随餐口服。所有经历其他药物治疗史患者都纳入到后续的随访计划中（全部患者都经历了以化疗和放疗为主的多线治疗，现有治疗选择有限并且很可能发生病情快速进展）。出于对不良事件的考虑，允许进行阿培利司减量调整（根据剂量调整指南依次从每日300 毫克降至每日250 毫克，再降至每日200毫克）。每3个月一次随访，按照实体瘤疗效评估标准（ RECIST 1.1版）对治疗效果进行客观评估，根据不良事件常用术语(CTCAE)1.116版对治疗相关的不良事件进行分级，以基本描述统计量对数据汇总。

　　17名宫颈癌复发患者（已用尽所有可用的治疗方案）进行了针对PIK3CA变异的NGS检测 。总的来说，其中7 名 (41.1%) 患者检测出 PIK3CA 突变，2 名 (11.7%) 患者检测出 BRCA 突变。7名PIK3CA 阳性患者中只有6名进入后续研究，另一名患者因在筛查阶段确诊了其他同步性肿瘤而退出研究。

　　研究人群的中位年龄为60岁(39-73岁)。所有患者之前均接受过至少2种全身治疗方案: 3例患者在复发或转移的情况下接受过 ≥2 种方案; 60% 的患者曾接受贝伐单抗联合化疗的方案。没有患者有糖尿病或皮疹病史。

　　所有患者均以推荐的起始剂量每日300 mg服用阿培利司。研究人员评估：肿瘤客观反应率(ORR)为33.3% ，疾病控制率(DCR)为100% 。根据RECIST1.1版，2例患者达到部分缓解(PR) ，5例患者达到病情稳定(SD)，没有患者达到完全缓解，平均缓解持续时间(DOR)为12.8 (标准差±3.5)个月。其中5名患者的PR持续时间> 6个月；另一名患者因2级不良事件(AE)(根据CTCA），也就是皮疹，在治疗0.82个月后退出试验。平均无进展生存期（疾病稳定）为10.8(5.8)个月。

　　从病例系列中观察到，阿培利司的安全性跟以往复发性宫颈癌研究中的安全性一致。最常见的2级AE为淋巴水肿 (20%)、高血糖 (20%) 和皮疹 (20%)；3级治疗相关AE包括：淋巴水肿 (n = 1， 17%) 和皮疹 (n = 1， 17%)；未发生治疗相关的4-5级AE。有一名患者在开始治疗7.18个月后死于本研究无关性因素；还有两名患者由于发生AE需要减少剂量（至 200 mg）。在撰写本报告时，四名正在接受阿培利司治疗的患者，均达到了SD。

　　病例系列首次报道了阿培利司在携带PIK3CA突变的复发/晚期宫颈癌患者中的应用，有两个新发现值得注意。第一，在未筛选前的所有宫颈癌复发/晚期患者中，PIK3CA变异的检出率较高(41.1%)；第二，6例携带PIK3CA 突变的复发/晚期宫颈癌患者中有5例达到 >6个月的无进展生存期。对比之下，以往接受标准治疗的复发/晚期宫颈癌患者，中位无进展生存期仅有3.5至4.0个月。在使用阿培利司治疗期间，无患者出现疾病进展。

　　在 PIK3CA 突变的复发/晚期宫颈癌中，较高的ORR和DCR率似乎都与阿培利司的使用有关。初步数据显示，阿培利司对该类患者的潜在疗效优于检查点抑制剂。KEYNOTE-028，KEYNOTE-158，CheckMate-358 研究披露了宫颈癌患者使用检查点抑制剂的相关数据。最近，KEYONOTE-826 研究结果支持了免疫疗法联合铂类化疗(联合或不联合贝伐单抗)的应用。晚期/复发/转移性宫颈癌患者的一线治疗纳入了免疫疗法，二线及后线治疗中新靶向药的开发也指日可待。

　　研究者进行的试验佐证了这项研究数据，该试验对 PIK3CA 突变实体瘤晚期患者进行阿培利司剂量递增测试，纳入的五名宫颈癌患者中有3例达到部分缓解，但仍需进一步调查来推动试验结果。在二线或后线治疗中，其他的 PIK3CA 抑制剂的正在研究中。II 期试验中，在携带 PIK3CA和/或PIK3R1/2突变的复发/转移性晚期妇科肿瘤患者中开展了 TQ-B3525 药效试验。

　　有趣的是，11.7%的患者检测出BRCA 突变，提示可使用PARP抑制剂作为这种患者的潜在治疗。另外要强调，这项结果只是初步的，还需要更多的前瞻性系列试验来证实。阿培利司有望在PIK3CA突变的宫颈癌患者治疗中表现良好的抗肿瘤疗效，但其安全性和有效性仍需通过更多的前瞻性试验来进一步评估 。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿培利司/阿博利布(PIQRAY/ALPELISIB）对治疗乳腺癌有效？

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