间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继表皮生长因子受体（EGFR）基因突变后在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。NSCLC中总体ALK融合发生率为3%～7%，尽管所占比例并不高，但由于我国人口基数较大，ALK阳性NSCLC患者基数也不容小觑。随着一代、二代、三代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的上市，极大地改善了患者预后。ALK阳性晚期NSCLC已经向“慢性病”转化，因此在患者长期诊疗过程中的全程管理非常重要。
ALK阳性NSCLC中脑转移高发且多发，约50%的脑转移患者诊断时存在的脑转移灶数量≥4个，并且脑转移贯穿患者整个病程。脑转移显著降低ALK阳性NSCLC患者生存，是预后不良因素。相较存在其他转移灶的患者，NSCLC伴脑转移患者QoL更差，脑转移确诊后患者的症状数量明显高于确诊前。放疗是脑转移患者的主要局部治疗手段，但可能会诱导放射性脑损伤，其1年累计发生率为8%-20%，严重影响患者QoL。在慢病化时代，ALK阳性NSCLC脑转移治疗决策时，不仅需要考虑颅内疗效，还要兼顾患者QoL和安全性管理。
化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用。多项研究显示含铂一线化疗方案治疗NSCLC脑转移患者的疗效有限，颅内客观缓解率（ORR）为23%-45%，中位总生存期（OS）为4.0-8.3个月。ALK-TKI的出现扭转了脑转移患者生存差的局面，NSCLC伴脑转移患者的中位OS提高3年以上，改变了脑转移的治疗策略，成为了脑转移患者治疗的基石。近年来ALK-TKI进展迅速，多种ALK-TKI获批上市，为CNS转移患者提供更多药物选择。一、二代ALK-TKI治疗脑转移患者的疗效初显，但在控制颅内进展方面仍有提升空间。
随后，三代ALK-TKI洛拉替尼登场，凭借小分子大环酰胺结构的多重优势，可有效穿透血脑屏障。CROWN研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，洛拉替尼一线治疗的3年无颅内进展率达92.3%。对于基线可测量脑转移患者，洛拉替尼一线治疗颅内ORR达83.3%，颅内完全缓解（CR）率达72.2%。对于基线脑转移患者，洛拉替尼一线治疗的3年无颅内进展率为72.8%。对于脑膜转移患者，多个病例验证洛拉替尼可快速控制脑膜转移灶，降低疾病负荷。对于基线无脑转移患者，三代洛拉替尼一线治疗的3年无颅内进展率达99.1%，可有效阻遏脑转移。洛拉替尼治疗ITT人群的12个月CNS进展累积发生率仅为2.8%，几乎实现无CNS进展。
在肺癌慢病化管理中，早期识别并积极干预不良反应，可提高患者的依从性，避免不必要的减量或停药，给患者带来更多临床获益。不同ALK-TKI的安全谱存在差异，其中洛拉替尼治疗的耐受性良好，治疗期间不良事件导致的永久停药率仅为7.4%。洛拉替尼的常见不良事件是高脂血症、水肿和CNS不良事件，均可控可管理。其中，高脂血症可能并不都是药物引起，疾病本身等因素都会导致血脂异常。CROWN研究结果显示，洛拉替尼相关高脂血症多为1-2级，水肿也多为1-2级，在中国人群中CNS不良事件发生率仅为6.4%，明显低于全球数据。
洛拉替尼基于独特的大环酰胺结构，使其有较强的血脑屏障穿透率（最高可达96%）以及较强的颅内疗效。与此同时，部分患者也会出现一些CNS不良反应。CROWN研究显示，洛拉替尼相关的CNS绝大部分都是可逆的，CNS AEs中有90.4%是1、2级不良反应，而3级的不良反应是9.6%，无4级的不良反应。其中，一半以上（60%）患者不需要剂量调整，可自行痊愈或者维持在1级的不良反应（1级不良反应是最轻微的不良反应，基本不影响生活）。剩下的患者在剂量调整或者合并用药后得到痊愈与有效改善。因此，洛拉替尼相关的CNS AE整体可逆可控，易于管理。另外，洛拉替尼因不良事件导致的剂量调整对无进展生存期（PFS）无明显影响，在患者报告结局方面，洛拉替尼一线治疗可改善患者的QoL。
综上所述，对于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗，随着新一代ALK-TKI的研发和应用，临床上多了许多新武器，通过多学科协作来合理地进行用药选择和全程化管理，对提升患者预后非常关键。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)是什么药？治疗效果和副作用是怎样的？
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