具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者预后较差，初始治疗失败后的中位总体生存期为4至6个月。由于通过表皮生长因子受体信号通路重新激活，仅抑制BRAF的活性有限。

　　方法：本研究为3期开放试验，我们共招募了665例既往接受一或两个治疗方案后出现疾病进展的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者。患者以1:1:1的比例随机分为康奈菲尼、比美替尼联合西妥昔单抗（三药组）；康奈菲尼联合西妥昔单抗（双药组）；或研究者选择西妥昔单抗联合伊立替康或西妥昔单抗联合FOLFIRI（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康）（对照组）。主要终点为三药组与对照组比较的总生存率和客观有效率。次要终点是与对照组相比，双药组的总生存率。我们在此报告预先指定的中期分析结果。

　　结果：三药组的中位总生存率为9.0个月，对照组为5.4个月（死亡风险比为0.52；95％CI为0.39至0.70；P<0.001）。三药组的有效率为26%（95%CI，18～35），对照组的有效率为2%（95%CI，0～7）（P<0.001)。双药组的中位总生存率为8.4个月（死亡与对照组的危险比为0.60；95％CI为0.45至0.79；P<0.001）。三药组有58%的患者出现3级或3级以上的不良事件，双药组50%，对照组61%。

　　结论：康奈菲尼、比美替尼联合西妥昔单抗治疗与标准治疗对比，能显著延长BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的总生存期，具有较高的反应率。（由Array BioPharma和其他公司提供资金；BEACON CRC ClinicalTrials.gov编号：NCT 0292824；EudraCT编号：2015-005805-35）。

　　大约10%的转移性结直肠癌患者出现BRAF V600E突变，最新统计为5%-21%。该突变是一种预后较差的结直肠癌的独特亚型。BRAF V600E突变结直肠癌的初始标准化疗结果较差，强化治疗的尝试收效甚微。在初始治疗失败后，后续的治疗方法效果甚微，疾病进展迅速，总体生存期短。最近报道，在该人群中进行的二线和三线治疗的二期试验结果显示，接受伊立替康加西妥昔单抗标准治疗的对照组的客观缓解率为4%，无进展生存期为2个月，总生存期为5.9个月。

　　尽管BRAF V600E是一种在多种肿瘤类型中发现的驱动突变，BRAF抑制剂在BRAF V600E突变黑色素瘤和非小细胞肺癌中具有临床疗效，但BRAF抑制剂在BRAF V600E突变结直肠癌中的疗效有限。BRAF V600E突变结直肠癌的临床前模型表明，BRAF抑制表皮生长因子受体（EGFR）引起快速反馈激活。因此，仅使用BRAF抑制剂不能充分抑制通路信号传导，这也解释了BRAF抑制剂在这类癌症中缺乏疗效的原因。将这些发现转化为临床试验表明，当BRAF抑制剂与抗EGFR单克隆抗体结合时，在BRAF V600突变结直肠癌中的抗肿瘤活性增加。临床前研究表明，BRAF抑制剂联合丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶（MEK）比BRAF抑制剂联合抗EGFR药物更有效。这一发现在随后的1期和2期临床试验中得到了验证，这些试验将BRAF抑制剂与抗EGFR单克隆抗体和MEK抑制剂联合使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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