慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成熟B淋巴细胞在外周血、骨髓和次级淋巴组织中克隆性增殖而引起的肿瘤性疾病，多发于老年人。Ibrutinib（伊布替尼）作为CLL一线治疗的分子靶向药，通过抑制对B细胞发育和增殖起着重要作用的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）而发挥作用。Venetoclax（维奈托克）是一种新型小分子靶向药物，可特异性抑制抗凋亡蛋白BCL2。经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，维奈托克和CD20抗体联合治疗可作为CLL二线方案。

　　此外，伊布替尼和维奈托克联合治疗的临床试验正在进行。根据初期报道结果，患者获得完全缓解（CR）和无法检测微小残留病（uMRD）的概率显着增高。然而，目前临床研究人员并不清楚两种药物的联合发挥作用的机制。为了能更好地了解其内在作用机制，并对CLL患者的治疗策略做出指导。美国费城追狐肿瘤研究所的王悦琳教授团队对伊布替尼和维奈托克协同作用机制进行了研究，相关研究成果于2021年2月发表于Blood Cancer Journal。

　　研究人员首先构建了CLL体外细胞增殖模型，该模型成功地模拟了体内肿瘤细胞生长环境，奠定了研究的基础。基于这一模型，研究人员将肿瘤细胞分为两类，一类是在骨髓（BM）/淋巴结（LN）中产生的具有增殖能力的增殖型（分裂型）CLL细胞，通常被认为是导致临床预后差的重要指征；另一种是游离到外周循环中处于不增殖状态的静息型（休眠型）CLL细胞。文章从肿瘤细胞的增殖特性入手，解释了伊布替尼和维奈托克联合治疗，能够分别靶向不同亚型的CLL细胞，最大程度地缩小肿瘤微小残留病，最终能够减少疾病的复发。截至7月18日，该文刊发5个月之际，已有2200多次访读。

　　分离外周血中静息型CLL细胞的方法简单且成本较低，因而常用于做药物试验。但该类型的CLL细胞不具备增殖能力，且离体2-7天后会自发性凋亡，无法用于研究CLL的增殖特性。研究人员将分离的静息型CLL细胞与BMF细胞（从CLL患者的骨髓中分离并长期培养的骨髓纤维细胞）共培养，并在培养基中加入刺激因子CpG寡核苷酸和IL-15，模拟体内肿瘤生长环境，成功构建出能够促进CLL增殖的离体模型。后续实验均采用CLL增殖模型进行相关研究。

　　研究人员观察到，临床上接受伊布替尼治疗的患者，其淋巴结肿大的症状可迅速缓解；而采用维奈托克单药治疗的患者常出现外周血肿瘤溶解综合症，这提示淋巴结驻留的增殖型CLL细胞对伊布替尼药物更敏感，而维奈托克主要杀伤外周血中的静息型CLL细胞。研究人员收集了30例CLL患者的临床样本，分为从未接受过伊布替尼药物治疗的伊布替尼-初治组和已经对伊布替尼产生耐药的伊布替尼-耐药组，并证实大部分的伊布替尼-耐药组患者具有BTK C481位点的突变，然后研究人员采用CLL增殖模型检测了伊布替尼和维奈托克药物分别应用对CLL细胞增殖和细胞活力的影响。

　　该实验证明，伊布替尼能够显着降低伊布替尼-初治组患者的CLL细胞增殖，而对于伊布替尼-耐药组患者血液中提取出的CLL细胞，伊布替尼的抑制效果要差于伊布替尼-初治组。尽管实验中仍存在一些组间差异，但两组的细胞活力都没有受到明显抑制。总而言之，伊布替尼可抑制CLL细胞的增殖而并不影响细胞的活力。在CLL增殖模型中加入维奈托克，CLL细胞的活力受到了明显抑制，并且静息型CLL细胞尤其敏感，其所占比例显着降低，这也证明维奈托克可诱导细胞凋亡，尤其是静息型CLL细胞。实验中仍发现有小部分CLL细胞活下来，而且全是旺盛增殖型的。

　　通过上述的研究发现，伊布替尼和维奈托克可能作用于不同的CLL细胞亚群，因此，研究人员继续在收集的病例样本中测试比较伊布替尼与维奈托克单药治疗和联合用药对CLL细胞增殖能力和活性的影响。

　　结果发现，伊布替尼单独使用显着减少伊布替尼-初治组患者增殖型CLL细胞比例，维奈托克单独使用减少了两组样本中的活细胞数目，并以静息型CLL细胞减少更为明显。而无论是否存在伊布替尼耐受，伊布替尼和维奈托克的联合应用可最大程度地发挥细胞的杀伤作用。本实验结果也提示，伊布替尼和维奈托克的联合应用能够靶向于不同的CLL亚群，杀死绝大多数的CLL细胞，具有减少患者微小残留病变，甚至治愈CLL的潜力。

　　本研究构建的CLL体外细胞增殖模型，揭示了CLL细胞根据其增殖能力的不同，对伊布替尼和维奈托克药物具有不同的敏感性，证明伊布替尼能够抑制CLL细胞增殖，而并不发挥细胞杀伤作用。这也可以解释为何接受伊布替尼单药治疗的患者CR率低，而维奈托克能够直接杀伤外周血中的静息型CLL细胞，造成外周血肿瘤溶解，但仍有部分旺盛分裂的肿瘤细胞得以幸免。伊布替尼或维奈托克的单药疗法会导致某一CLL细胞亚群存在残留，进而使得患者CR率低，而两种药物的联合使用基本可以消除绝大部分的CLL细胞，并且随着使用时间的增加，CR率和uMRD相应增加。

　　结合先前的文献报道，研究人员进一步对伊布替尼和维奈托克联合治疗CLL的作用机制进行了总结：在淋巴结中，CLL细胞和基质紧密连接，CLL细胞受到基质的营养支持，呈现增殖能力，即为增殖型CLL细胞。伊布替尼治疗后，破坏了增殖型CLL细胞与基质间的连接作用，随后抑制了CLL细胞的增殖，游离的CLL细胞释放到外周血中成为静息型CLL细胞。同时，由于伊布替尼引起的趋化因子信号抑制，这些静息型CLL无法回到淋巴结中。在外周血中，由于缺乏肿瘤微环境的支持，CLL细胞保持静息状态，维奈托克对静息型CLL细胞具有杀伤作用。两种药物的联合使用，可最大程度地缩小肿瘤，从而使得肿瘤消退、疾病改善，最终提供了CLL完全治愈的可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)是急性髓细胞性白血病患者的新曙光？

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