目前对新一代ALK-TKI药物的主要设计要求集中在2点：药效更强以及强调对脑转移的控制，此外还需要评估药物的安全性。首先，从2022 AACR发布的CROWN研究可见，本次随访截止随访时，洛拉替尼组3年的PFS率为63.5%，中位PFS超过36.7个月但仍未达到终点，PFS曲线未见明显下降趋势。对上述数据的评价需要结合既往第一、二代ALK-TKI药物的相关数据的对比。

　　既往研究显示，阿来替尼三年PFS率大概在46.4%，布格替尼约在43%，洛拉替尼的该项数据目前是唯一一个超过60%的，且HR达到了0.19。目前，从统计学角度看CROWN研究数据，洛拉替尼的中位PFS有望超过50个月，虽然不同研究横向比较不够严谨，但基于上述数据，有理由认为洛拉替尼可能在延长PFS上具备优势。

　　其次，AACR大会更新的CROWN研究数据显示，对于既往未接受过系统治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，无论基线伴或不伴脑转移，洛拉替尼都是较为理想的一线治疗选择。该研究显示，洛拉替尼组中：

　　①基线伴脑转移患者的3年PFS率达50.3%，HR为0.21；

　　②意向治疗人群（ITT）人群中3年无颅内进展率达92.3%，HR为0.08；

　　③基线伴脑转移患者的3年颅内PFS率无进展率达72.8%；

　　④在基线有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%。

　　不良反应可控，通过减量可有效控制

　　当一种药物对脑转移控制效果好时，医生往往会担心药物对中枢神经系统的安全性。研究显示，中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%。基于PFS、脑转移、安全性这3方面的评估，洛拉替尼在ALK-TKI药物中优势明显。

　　CROWN研究在2022ASCO大会公布了最新研究结果。研究中值得关注的两项指标为——PFS1是指随机化入组到发生疾病进展/死亡的时间；PFS2是指从随机化入组，疾病进展接受后续序贯治疗后，因任何原因再次发生疾病进展/死亡的时间。

　　最新结果显示，洛拉替尼组未达到盲化独立中心评估（BICR）的中位PFS，克唑替尼组为9.3个月，洛拉替尼组与克唑替尼组的风险比（HR）为0.27。这意味着与克唑替尼组相比，洛拉替尼使疾病进展或死亡的风险足足降低了73%。洛拉替尼组中位PFS2未达到（3年的PFS2率为74%），克唑替尼组为39.6个月，洛拉替尼组与克唑替尼组的HR为0.45，这意味着与克唑替尼相比，洛拉替尼可降低55%后续治疗再进展或死亡的风险。

　　关于洛拉替尼后续序贯治疗，22.1%的洛拉替尼组患者后续接受了≥1种系统性治疗，而克唑替尼组比例为70.1%。两组中大多数患者接受ALK-TKI作为首次后续治疗方案，其中洛拉替尼组占63.6%，克唑替尼组占93.2%；同时，两组分别有36.3%和2.9%的患者接受化疗作为首次后续治疗方案。从后续的ALK-TKI治疗上看，洛拉替尼进展后，常见选择为阿来替尼（57.1%）、克唑替尼（19%）、塞瑞替尼（14.3%）；克唑替尼组进展后，常见选择为阿来替尼（67.7%）、布格替尼（20.8%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)对非小细胞肺癌患者的疗效和安全性如何？

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