类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种以慢性侵蚀性关节病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。作为一种靶向JAK激酶的小分子抑制剂，托法替布是RA治疗中的一种创新和进步。

　　JAK家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2[6]。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的ATP结合结构域，其可催化ATP中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化。托法替布则被设计为一种与ATP高度相似、但无磷酸基团的小分子化合物[1]，这种结构相似性使其能与ATP竞争性结合并抑制JAK激酶活性。但是我们如何才能找到一种对JAK激酶具有高度选择性，而对其他激酶无有效抑制的小分子化合物呢？通过对化合物进行侧链修饰等药物化学手段，筛选后得到了托法替布。

　　但托法替布对于不同JAK家族成员的抑制程度略有不同，对JAK1（IC50=3.2nM）和JAK3（IC50=1.6nM）的抑制效率明显高于JAK2(IC50=4.1nM)，而对TYK2的抑制效率最低。我们都知道通常JAK通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号，研究表明托法替布对JAK1/JAK3组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应（IC50=56nM），JAK1/JAK2（IC50=287nM）次之，但是对JAK2/JAK2组合的抑制效应较弱（IC50=1377nM）。

　　另外，托法替布通过抑制细胞内JAK信号通路传导，抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，直接或间接抑制了包括IL-6、TNF-a等多个促炎症细胞因子的产生及效应，阻断炎症的级联放大反应，使RA患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到治疗RA的目的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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