BRAF抑制剂达拉非尼已在BRAF V600突变阳性的儿童低级别和高级别胶质瘤中显示出治疗效果。联合应用达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼可双重抑制MAPK通路，在BRAF V600突变型黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌中取得了良好的疗效，并减少了皮肤毒性反应。另有研究表明，单一抑制BRAF可能导致获得性耐药。一项多中心、开放标签、2期篮式研究利用达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的罕见肿瘤患者，该研究的一项中期分析于2022年发表于Lancet Oncology。

　　本研究共纳入9种恶性肿瘤，其中包括WHO Ⅰ-Ⅱ级胶质瘤（队列5）和WHO Ⅲ-Ⅳ级胶质瘤（队列6）。患者年龄为18岁或以上，ECOG评分为0-2分。该研究纳入的胶质瘤患者需经组织病理学证实复发或进展，并根据2007 版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准进行分类。在高级别胶质瘤队列中，患者在基线时必须有可测量的病灶，并接受过放疗和一线化疗（或同步放化疗）。低级别胶质瘤队列中，基线时患者必须有可测量的不强化病灶（毛细胞星形细胞瘤除外）。WHO Ⅰ级肿瘤患者必须存在临床症状，且经中心评估适合入组。Ⅱ级肿瘤患者必须不符合化疗条件。允许患者在当地机构进行BRAF突变检测，如无条件，则由中心进行检测。

　　患者口服达拉非尼150mg bid和曲美替尼2mg qd，直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。若不能耐受规定剂量，允许进行剂量调整或暂停用药。入组前35天内应进行基线MRI检查，在用药前48周内每2月接受MRI检查以评价疗效，后续每3月接受一次直至疾病进展。实验室检查包括血生化和血常规检查、糖化血红蛋白测定、凝血象以及尿常规检查。其中血常规、血生化和尿常规每月一次，糖化血红蛋白每三月一次。安全性评估采用CTCAE 4.0版本。自研究开始至结束后30天内进行不良事件的监测。

　　主要研究终点是客观反应率，通过RANO标准进行中心评估。高级别胶质瘤的客观反应定义为CR+PR，低级别胶质瘤的客观反应定义为CR+PR+MR。次要研究终点为无进展生存期、反应持续时间、总生存期和安全性。无进展生存期定义为第一次用药与疾病进展或因任何原因死亡的最先者的时间间隔。反应持续时间定义为首次起效（经再次影像学检查确认前）至疾病进展或因任何原因死亡的时间（以最先者为准）。基线时肿瘤样本的分子特征为探索性研究终点。

　　自2014年4月17日至2018年7月25日，9个队列中的8个队列共入组了206名存在BRAF V600E突变阳性肿瘤的患者（队列4：生殖细胞肿瘤未入组患者）。截至2020年9月14日，共入组45名高级别胶质瘤患者和13名低级别胶质瘤患者。没有患者因方案违背而被排除。在高级别胶质瘤队列中，45名ITT（意向治疗人群）患者的中位年龄42岁（18-72岁），自确诊至入组的中位时间为1.4年。其中胶质母细胞瘤31例（69%），间变性星形细胞瘤5例，间变性多形性黄色星形细胞瘤5例。间变性节细胞胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、未分化胶质瘤各1例。44名患者（98%）既往接受放疗。42名患者（93%）既往接受手术切除肿瘤，3名患者接受组织活检。42名患者（93%）既往接受过化疗，其中28例（62%）接受过两种或以上方案化疗。数据截止时，6名患者（13%）继续接受治疗，4名患者（9%）在随访中，26名患者（58%）死于肿瘤进展，9名患者（20%）退出研究。患者平均随访12.7月，达拉非尼平均用药时间14.9月，曲美替尼14.2月。

　　在低级别胶质瘤队列中，13名ITT患者的中位年龄33岁（18-58岁），自确诊至入组的中位时间为6.9年。其中节细胞胶质瘤4例，弥漫性星形细胞瘤2例，多形性黄色星形细胞瘤2例，脉络丛乳头状瘤、神经节细胞或神经节胶质瘤、局限性星形细胞瘤（WHO Ⅱ级）、毛细胞星形细胞瘤、高分化星形细胞瘤各1例。所有患者既往接受过手术，8名患者（62%）既往接受过放疗，5名患者（38%）既往接受过化疗，2名患者（15%）接受过贝伐单抗治疗。数据截止时，5名患者（38%）继续接受治疗，1名患者在随访中，4名患者死于肿瘤进展，3名患者撤回知情同意。患者平均随访32.2月，达拉非尼平均用药时间27.3月，曲美替尼26.7月。

　　在高级别胶质瘤队列中，15名患者（33%）达到客观缓解，其中CR 3例，PR 12例。根据独立的影像学复核，14例患者达到客观缓解，其中CR 3例，PR 11例。另有6名患者无法评估。中位反应持续时间为13.6月（4.6-43.4月），中位无进展生存时间3.8月（1.8-92月95%CI），总生存时间17.6月（9.5-45.2月）。独立影像学复核显示中位无进展生存期为4.5月。18名患者（40%）在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，其中放疗9例（20%），小分子靶向治疗7例（16%），手术7例（16%）。在低级别胶质瘤队列中，9名患者经研究者和独立影像学复核达到客观缓解，其中CR 1例，PR 6例，MR2例。另有2名患者无法评估。独立影像学复核显示中位反应持续时间为27.5月（3.8-39.5月 95%CI），未达到中位无进展生存率和总生存率。中位无进展生存期为14月，4名患者接受在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，所有患者都接受了放疗。

　　总体而言，在58名患者中有54名（93%）出现不良事件，21名(47%)在高级别胶质瘤队列中，8名(61%)在低级别胶质瘤队列中。两组患者中最常见的不良反应是疲劳（29例，50%），头痛（25例，43%），恶心（29例，34%）和发热（19例，33%）。共有31名患者出现3-4级不良事件，包括疲劳（5例，9%），中性粒细胞减少（5例，9%），头痛（3例，5%）。共有22名（38%）患者降低用药剂量，24名（41%）患者暂停用药，5名（9%）患者永久停药（包括3名高级别胶质瘤患者，2名低级别胶质瘤患者）。在高级别胶质瘤队列中，共有26名患者在统计截止时死亡，其中23名患者死于疾病进展，1名患者死于脑卒中（最后一次用药后72天），另2名患者死因不明。在低级别胶质瘤队列中，4名患者死于疾病进展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)加达拉非尼获批治疗BRAF突变泛瘤种？

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