嘌呤类似物克拉屈滨和喷司他丁治疗毛细胞白血病（HCL）可以取得很好的疗效。但58%的HCL患者会出现疾病复发，复发患者对嘌呤类似物的敏感性降低，此外，嘌呤类似物具有累积的血液学和免疫学毒性。因此，对于难治复发的HCL患者，亟需高效低毒的治疗方案，取得完全缓解包括根除微小残留病（MRD）十分重要。

　　前期的研究表明BRAF V600E是HCL中最为重要的致病性活化突变，为HCL的靶向治疗提供了新的思路。已有研究探索了BRAF抑制剂维罗非尼治疗难治复发HCL的疗效，两项II期研究共纳入54例难治复发HCL患者，单药维罗非尼的客观反应率（ORR）高达91%，完全缓解（CR）率达35%。尽管如此，骨髓活检证实，在取得CR患者中，依然存在5%～10%的残留白血病细胞。因此，治疗后复发非常常见，即使在取得CR的患者中，中位至复发时间仅为19个月。

　　维罗非尼耐药的HCL依然表达CD20，这为使用CD20单抗利妥昔单抗提供了治疗靶点，此外，前期的研究表明，利妥昔单抗也可以使难治复发的CLL患者取得缓解。维罗非尼与利妥昔单抗之间极有可能具有协同杀伤HCL细胞的作用。因此，来自意大利的研究者i设计了一项II临床研究（HCL-PG03研究），该研究使用利妥昔单抗联合维罗非尼治疗难治复发HCL，试图提高治疗缓解深度和缓解时间。该研究的结果发表在最新的英格兰医学杂志上。

　　研究纳入具有BRAF V600E突变的HCL患者，入组标准如下（以下任一一条）：嘌呤类似物原发耐药（一线治疗无效或1年内复发）；一个疗程的嘌呤类似物治疗后1-2年间复发或第二次嘌呤类似物治疗后复发的患者；使用嘌呤类似物具有严重不良反应的患者；不能耐受化疗的患者；曾经接受过BRAF抑制剂治疗的患者。所有患者必须具有血细胞减少。患者接受共计8周维罗非尼的治疗（每日两次，每次960mg）与8次利妥昔单抗的治疗（18周完成）。患者首先接受2个疗程的诱导治疗，每个疗程包含4周的维罗非尼，同时在第1天和第15天使用利妥昔单抗，随后休息两周，并进行疗效评价（包括骨髓活检），第二疗程结束后进行每两周一次的4个疗程的利妥昔单抗巩固。治疗后疗效评估在最后一次利妥昔单抗结束后4周进行。本研究的主要研究终点是治疗完成后的CR率，其他的研究终点包括：至反应时间（time-to-response），MRD状态以及生存等。

　　HCL-PG03研究共入组了31名患者。患者中位年龄为61岁（范围：31～85），28名患者为男性，3名患者为女性。患者曾接受的中位治疗数为3，所有患者均接受过嘌呤类似物的治疗，其中包括11名嘌呤类似物难治的患者（包括8名原发难治的患者）。14名患者曾经接受过利妥昔单抗的治疗，其中7名患者为利妥昔单抗难治的患者。7名患者为BRAF抑制剂（包括维罗非尼和达拉非尼）治疗后复发的患者。

　　意向性分析结果显示，30名患者中共有26名患者取得了CR，8号患者同时伴有骨髓增生异常综合征，其在第一个疗程的治疗后即取得MRD阴性，因此共有27名（90%）患者取得CR或MRD阴性。10名对嘌呤类似物耐药的患者全部取得CR，7名曾接受过BRAF抑制剂治疗的患者取得CR，利妥昔单抗难治且可以评估疗效的5名患者也取得了CR。1名（31号）患者在2个疗程的诱导治疗后取得了部分缓解，但在利妥昔单抗维持期间迅速复发。在24名一个疗程后即可评估疗效的患者中，15名患者（62%）取得了CR，血小板、中性粒细胞以及血红蛋白的中位恢复时间分布为2周、4周和4周。

　　该项研究的结果证实，维罗非尼联合利妥昔单抗对于难治复发HCL是一种治疗时程短且安全的方案，其可使大部分的难治复发HCL取得持久的CR。跟历史对照相比，利妥昔单抗的添加大大提高了治疗的CR率（35%vs.≥87%），并且显著缩短了取得CR的时间（8周vs.4周）。原有的维罗非尼的使用时间也由16-18周缩短至8周，并且患者可以完成高剂量的服药（中位：92%）。在取得CR的患者中65%的患者取得了MRD阴性，值得一提的是，在前期研究中，接受维罗非尼单药治疗的患者中无患者取得了MRD的阴性。

　　该项研究表明，维罗非尼联合利妥昔单抗是治疗嘌呤类似物治疗失败的HCL的一种短程高效低毒的无化疗方案。由于其无骨髓抑制作用，因此可以作为化疗存在禁忌的HCL患者的理想选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉帕替尼/泰立沙(LAPATINIB)的药物说明与不良反应提示

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