华氏球蛋白血症（WM）是一种惰性但无法治愈的B细胞肿瘤，有两条关键的生存途径；泛素蛋白酶体降解系统（UPS）和B细胞受体信号通过布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）的过度激活。伊沙佐米是一种口服生物可利用的蛋白酶体抑制剂，靶向UPS，伊布替尼抑制 BTK 信号传导。伊沙佐米和伊布替尼均表现出抗 WM 活性。然而，大多数缓解仅限于部分缓解（PR），极少数患者（pts）达到完全缓解（CR）。双重靶向 WM 的主要生存通路可能会增加缓解深度并改变 WM 的疾病发展史。我们报告一项II期试验的初步数据，该试验评价伊沙佐米和伊布替尼在新诊断（NDWM）以及复发性/难治性 WM（RRWM）患者中的疗效。

　　这项单臂、II期试验（NCT03506373）入组24例 WM 患者。关键入组标准包括：NDWM或RRWM；既往接受过伊布替尼治疗的患者在伊布替尼治疗期间或停用伊布替尼后6个月内未发生疾病进展（PD），则允许入组。根据 IWWM-7 共识，患者需要有开始 WM 治疗的指征，可测量疾病定义为 IgM 异常蛋白、可测量的淋巴结病和骨髓浸润 > 10%。中性粒细胞绝对计数≥1.0 x 109、血小板≥75 x 109、血红蛋白 > 9.0 g/dL、肌酐清除率≥30mL/min和 ECOG 体能状态≤2的患者。患者在第1、8和15天接受伊沙佐米 4mg PO 和伊布替尼 420mg PO 每天一次，每4周为1周期，最多24个周期或PD（如果更早）。基于Simon二阶段优化设计的中期分析计划评估主要终点CR率，在该患者群体中零假设最多为5%。

　　在入组的24例患者中，分析了21例患者（不合格：1例，筛选失败：2例）。9例（42.9%）患有NDWM，12例 （57.1%）患有RRWM。中位随访时间为18.2个月（范围：9.5-45.1）。中位年龄为72岁（范围：54-79岁）。中位 ISSWM 评分为1.0（范围：0.0-3.0）。15例患者（71.4%）携带MYD88L265P突变（mut），6例患者（28.6%）携带CXCR4突变，1例患者（4.8%）携带 MYD88L265P 野生型（wt）和CXCR4突变。RRWM患者既往接受过中位2线（范围：1-4）治疗；10例（83.3%）接受利妥昔单抗，4例（33.3%）接受硼替佐米，6例（50.0%）接受烷化剂治疗。在本分析时，3例患者已完成计划的2年治疗。18例患者未完成2年治疗：6例由于不良事件（AE），4例由于PD，2例由于患者退出，3例由于其他原因，3例仍在接受治疗。总缓解率（ORR）为76.2%（n=16），0例CR，5例 （23.8%）VGPRs，11例（52.4%）PR，3例（14.3%）MR和2例（9.5%）SD。这导致临床获益率（CBR）为100.0%（n=21）。NDWM 和 RRWM 之间的 ORR 差异见表1。在8例 MYD88突变/CXCR野生型 患者中，ORR为75.0%，1例 MYD88野生型/CXCR4野生型患者和1例 MYD88野生型/CXCR4突变患者均达到客观缓解。CXCR4突变患者的 ORR 为83.3%（5/6例≥PR）。中位疾病进展时间（TTP） 为25.7个月（95%CI：15.9，NE）。最常见的 AE 为贫血（81%）、疲乏（76%）、恶心（67%）、血小板减少症（52%）和呕吐（48%）。3/4级 AE 包括中性粒细胞减少（3例患者）和贫血、高血压、缺氧、周围感觉神经病变和肺部感染（各2例患者）。

　　研究尚未达到主要终点，因暂时未有患者达到CR。然而，> 50%的患者人群患有RRWM，既往接受过中位2线治疗。尽管如此，时间限制性伊布替尼和伊沙佐米联合治疗导致各亚型有临床意义的ORR 76.2%、CBR 100%和中位TTP 25.7个月。尽管6例患者因持续存在的低级 AE 而停药，但毒性可控。WM的治疗需要继续评估蛋白酶体和 BTK 联合抑制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)治疗慢淋白血病的依从性和持续性如何？

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