III期ExteNET研究显示奈拉替尼辅助强化治疗可为高复发风险HER2+早期乳腺癌患者带来进一步获益，并可有效预防脑转移。本次会议上公布了接受奈拉替尼足疗程改善患者中枢神经系统（CNS）结局，再次证实奈拉替尼预防脑转移的作用。

　　对系统辅助治疗依从性不佳或早期终止治疗和疾病复发及死亡风险增加相关。III期ExteNET研究中， HER2+早期乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后，口服不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奈拉替尼12个月可显著改善无浸润性疾病生存率（iDFS）。同时，相对于未完成推荐治疗时间的患者，完成计划奈拉替尼治疗时间的患者具有iDFS，无远处疾病生存和总生存（OS）改善。本次公布结果进一步探索了ExteNET研究中，完成计划奈拉替尼治疗时间的不同人群的CNS无病生存期（CNS-DFS），包括意向治疗（ITT）人群，激素受体（HR）+且曲妥珠单抗后1年内开始奈拉替尼治疗的人群（HR+/≤1年）。

　　HER2+早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗为基础的辅助治疗12月后，继续接受奈拉替尼240 mg/d或安慰剂治疗，完成奈拉替尼治疗（治疗持续时间≥11个月或在11个月内复发则停止奈拉替尼治疗）的患者和安慰剂组（所有随机患者）进行对比。CNS-DFS定义为随机至任何CNS复发或任何原因导致死亡的时间（探索性终点）。使用Kaplan-Meier方法推测CNS-DFS和OS率。数据截止于2017年3月（CNS-DFS），2019年7月（OS）；中位随访8.0（0-9.8）年。

　　ITT人群包括2840例患者（每组1420例）。两组人群中，和安慰剂相比，完成奈拉替尼治疗患者的CNS-DFS均有改善。和所有随机患者相比，奈拉替尼对比安慰剂的CNS-DFS优势效应在完成奈拉替尼治疗的患者中持续增加，ITT 风险比：0.70 vs 0.73；HR+/≤1年 风险比：0.27 vs 0.41。同时，两组患者中也观察到了OS的改善，其中对于完成奈拉替尼治疗的患者OS改善更为明显（ITT人群风险比：0.78 vs 0.95；HR+/≤1年人群风险比0.49 vs 0.79）。另外，与ITT人群相比，在完成奈拉替尼治疗的高风险患者亚组中，观察到CNS-DFS改善更大，包括接受新辅助治疗、新辅助治疗后non-pCR、淋巴结阳性及T2/T3※的患者。

　　近半数HER2+患者在整个疾病过程中可能发生脑转移，原因可能在于抗HER2治疗的出现使得患者生存显著延长，因而脑部复发更为常见，抗HER2药物有限的颅内活性，以及HER2+肿瘤本身侵袭性更强，更易于播散入脑。发生脑转移后预后不佳，一项研究显示ER-/HER2+乳腺癌发生脑转移后中位生存仅为13.1个月，ER+/HER2+乳腺癌发生脑转移后中位生存18.9个月。然而研究发现，HER2+早期乳腺癌患者经过曲妥珠单抗±帕妥珠单抗标准双靶辅助治疗后并不能预防脑转移。在HERA研究及APHINITY研究中，接受曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗的患者，均未能改善脑转移的发生率，同时对于新辅助治疗后non-pCR的患者，KATHERINE研究同样未能证实T-DM1能够预防脑转移。因此，需要继续寻找有效的治疗方式预防脑转移。

　　奈拉替尼作为小分子TKI，分子量较小，更易于透过血脑屏障，是预防脑转移的一个新选择。一些基础研究及ExteNET研究证实了奈拉替尼的颅内活性。ExteNET研究是一项奈拉替尼对比安慰剂强化辅助治疗HER2+早期乳腺癌患者的III期研究。和安慰剂相比，1年奈拉替尼强化辅助治疗可使2年疾病复发风险降低33%，5年疾病复发风险降低27%，，其中HR+患者获益更多。此外，奈拉替尼是目前有效预防脑转移的药物，ExteNET研究中奈拉替尼组的脑转移发生率只有0.7%，而对照组的脑转移发生率达2.1%，奈拉替尼强化治疗可使HR+亚组患者脑转移复发风险降低59%，5年无脑转移生存率达到98.4%。亚组分析显示，奈拉替尼预防脑转移的优势在淋巴结阳性，或既往接受曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗未达到pCR的患者中更为明显。

　　2021年SABCS上公布的CNS结局分析结果显示，在预防脑转移方面，奈拉替尼可使整个ITT人群的CNS-DFS提高1.1%，HR+/≤1年人群CNS-DFS改善2.6%。同时，完成奈拉替尼≥11个月治疗的患者以及高复发风险的患者中改善幅度更大，与既往报道的iDFS、DDFS和OS改善一致。分析结果进一步证实奈拉替尼对于脑转移有确切预防作用，同时表明奈拉替尼足疗程治疗的重要性。通过足疗程治疗，将有助于将奈拉替尼获益达到最大化，实现进一步改善生存和提高生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奈拉替尼/来那替尼(NERATINIB)在HER2突变宫颈癌中显现出持久反应？

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