前列腺癌一旦进展为mCRPC，预后一般较差，生存获益低。发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%，无进展生存时间是未转移患者的一半。因此，mCRPC一线治疗是疾病治疗过程中的关键阶段。联合治疗因能够带给mCRPC患者更好的生存获益而逐渐成为mCRPC一线治疗的热点。随着高质量临床研究结果的获得，势必引起晚期PCa治疗方案的迭代和更新。

　　Ⅲ期临床研究PROpel证实奥拉帕利联合阿比特龙是有史以来首个在mCRPC一线全人群影像学无进展生存突破2年的治疗方案，其意义深远。此次《CSCO前列腺癌诊疗指南（2022版）》“去势抵抗性前列腺癌的诊疗”章节，新增奥拉帕利联合阿比特龙作为mCRPC人群的治疗选择。

　　据报道PARP1活性是AR转录活性所必需的。因此，奥拉帕利抑制PARP可降低AR靶基因的表达、增强NHAs（如阿比特龙）的活性；阿比特龙通过改变或抑制HRR基因的转录，导致HRR缺乏，从而增加CRPC对PARP抑制的敏感性。因此，靶向AR的药物（阿比特龙）和靶向PARP的药物（奥拉帕利）产生1+1＞2的协同抗肿瘤作用，且与受试者HRR是否发生突变无关。

　　Ⅱ期临床研究Study 08提示奥拉帕利联合阿比特龙治疗给mCRPC受试者（无论HRR突变状态）带来显著的临床获益，且整体安全性良好，同时未发现两药相互作用和药物剂量限制毒性。随后推荐全剂量的奥拉帕利和阿比特龙联合疗法进入Ⅲ期PROpel研究确证之路。

　　确证奥拉帕利联合阿比特龙在mCRPC一线全人群中的疗效和安全性。PROpel是一项全球多中心，随机，双盲Ⅲ期临床研究。纳入mCRPC一线患者796例，入组患者不考虑HRR突变状态，以1:1随机分为治疗组（n=399）与对照组（n=307）；其中治疗组受试者接受奥拉帕利（300 mg，bid）+阿比特龙（1000 mg，qd）方案治疗，对照组受试者接受安慰剂+阿比特龙（1000 mg，qd）治疗，受试者并根据转移灶部位（仅骨转移，内脏转移或其他转移）和是否接受过多西他赛治疗进行了预先分层。两组患者基线平衡，尤其是两组患者HRR突变比例基线平衡。受试者研究的主要终点为由研究者评估的影像学无进展生存（rPFS），关键次要终点为总生存期（OS）,其它次要终点还包括首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至第二次进展或死亡时间（PFS2）、使用癌症治疗前列腺癌功能评估问卷（FACT-P）的健康相关生活质量（HRQoL）和安全性/耐受性以及通过HRR基因突变状态进行的亚组分析等。

　　奥拉帕利联合阿比特龙与阿比特龙单药治疗相比，研究者评估的中位rPFS延长8.2个月(24.8vs16.6个月，HR0.66,95%CI0.54-0.81, P＜0.0001)，降低了34%的影像学进展或死亡风险，且无论患者HRR状态如何；独立盲审中心（BICR）评估结果与研究者评估结果一致，显示联合治疗比较单药能够延长中位rPFS达11.2个月（27.6vs16.4个月，HR0.61,95%CI0.49-0.74,P＜0.0001），降低了39%的影像学进展或死亡风险；亚组分析中，所有预设亚组中均显示联合治疗的rPFS获益更佳，包括富集肿瘤组织和循环肿瘤DNA检测到的HRR突变患者（HR0.50，95%CI0.34–0.73）和未检测到HRR突变的患者（HR 0.76，95%CI0.60–0.97）。

　　尽管数据尚不成熟（已有228例事件发生，数据成熟度28.6%），但已观察到奥拉帕利联合阿比特龙治疗组出现OS获益的趋势(HR 0.86，95%CI 0.66-1.12，P=0.29)。TFST和PFS2奥拉帕利联合阿比特龙均显示获益：TFST(HR0.74，95%CI 0.61-0.90，P=0.004)，PFS2(HR0.69，95%CI0.51-0.94，P=0.0184)。

　　研究的安全性分析：联合治疗体现了可管理可预测的安全性特征，大多数患者能够治疗至疾病进展。不良事件分析显示，联合治疗与已知的两种单药治疗的不良事件特征相一致，最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1% vs 3.3%)，均未报道MDS或AML。86.2%的受试者可以持续使用奥拉帕利治疗直至疾病进展。

　　前列腺癌治疗后功能评分：联合治疗组与阿比特龙单药治疗组相较，两组患者生活质量无差异。

　　本次分析显示，PROpel研究已达到了其主要终点，在接受mCRPC一线治疗的受试者中，使用联合治疗的受试者rPFS显著延长（研究者评估：24.8vs16.6个月，BICR评估：27.6vs16.4个月）。特别是HRR突变和非突变亚组中均观察到了联合治疗的获益（HRR突变HR0.50，非HRR突变HR0.76）。

　　在重点关注的基因检测部分，PROpel研究回顾性的检测了所有入组受试者在基线时的肿瘤组织和血液ctDNA，避免了前瞻性检测入组带来的需要入组受试者肿瘤组织充足或ctDNA可检出带来的偏倚，更加贴合临床实际。97.7%的入组受试者通过组织检测或ctDNA检测明确了HRR突变状态。所有HRR状态明确的受试者中，66.3%（366例）同时具备组织和ctDNA检测结果。根据既往ctDNA检测与组织检测一致性的结果预估，HRR突变假阴性不大可能影响非HRR突变亚组整体的研究结果。因此本研究可以认为奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药确实在mCRPC一线全人群取得了疗效获益。近年来多项研究显示mCRPC阶段联合治疗优于单药治疗，与其他联合治疗相比，PROpel研究数据毫不逊色：目前治疗组rPFS最长，且获益全人群。

　　PROpel研究结论和意义

　　1.奥拉帕利联合阿比特龙相比阿比特龙单药显著延长了mCRPC一线全人群的rPFS：接受联合治疗受试者的中位rPFS超过两年，且无需考虑HRR突变状态。

　　2.次要终点和探索性终点均支持奥拉帕利联合阿比特龙治疗在全人群中的获益。

　　3.联合治疗的安全性特征与两种单药治疗的相一致，且未损害受试者的生活质量，大多数受试者可以持续治疗直至进展。

　　4.PROpel研究是首个联合治疗在mCRPC一线全人群取得阳性结果的随机对照III期临床研究。

　　mCRPC是PCa的终末阶段，尽管以阿比特龙为代表的新型内分泌药物已广泛被临床运用，但目前临床研究显示mCRPC患者中位OS仍不足3年，在真实世界中中位OS甚至不足2年，存在极大的未满足医学需求。随着精准医学的发展，新型内分泌治疗药物层出不穷，mCRPC患者的生存预后不断被改善，而在其中，醋酸阿比特龙无疑是最亮的一颗“星”。PROpel研究结果为奥拉帕利联合阿比特龙在mCRPC一线的使用提供了循证医学证据，联合疗法可为mCRPC患者带来显著的临床获益。随着OS数据的成熟，有望进一步揭示奥拉帕利联合阿比特龙治疗在临床中的长期生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿比特龙(ABIRATERONE)可用于单纯未化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌？

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