弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）不同亚型对BTK抑制剂（BTKi）有不同的反应。伊布替尼联合R-CHOP可延长DLBCL亚群的生存，但毒性较大。阿卡替尼是新一代BTKi，靶点占有率高，对BTK靶点选择性更好，因而具有良好的疗效和安全性。临床前研究显示阿卡替尼也是一种在DLBCL中具有活性的BTKi。2021 ASH口头报告了一项在对DLBCL一线治疗前用阿卡替尼进行的长达14天的反应适应性研究（NCT04002947）结果。

　　阿卡替尼一线治疗DLBCL，在不同基因亚型中均具有活性；10天的阿卡替尼治疗导入化疗显示安全有效，研究纳入年龄≥18岁, ≥2期，ECOG 评分≤2、器官功能正常的初治侵袭性B细胞淋巴瘤患者。患者首先接受阿卡替尼100mg BID治疗，共14天。之后经CT影像学评估，病变减少<25%的患者，每21天接受DA-EPOCH-R或R-CHOP治疗4~6个周期。病变减少≥25%的患者，在每次化疗周期的第1~10天继续服用阿卡替尼。肿瘤进行多平台分析，包括全外显子组、RNA测序和DNA拷贝数评估。在基线检查时、阿卡替尼治疗7天后、阿卡替尼治疗结束时、第2周期结束时、治疗结束时以及监测期间检测ctDNA。

　　2019年8月至2021年7月共纳入38名患者。中位年龄为64岁（范围28~85），其中13例（34%）患者小于60岁，17例（45%）患者61~69岁，8例（21%）患者≥70岁。19例（50%）为IPI评分中高危患者。从诊断到治疗时间的中位数为23.5天（范围 4~53）。Hans IHC亚型包括16例（47%）non-GCB、17例（50%）GCB和1例（3%）富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤（TRLBCL）。4例（11%）为伴MYC和BCL2和/或BCL6的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL-DH）。

　　38例可评估疗效的患者中，有18例（47%）患者在窗口期内对阿卡替尼治疗有反应。26例患者进行RNA测序以确认COO分型，其中12例患者治疗有效，包括8例（66.7%）GCB、3例（25%）ABC和1例（8.3%）未分类。所有27例完成治疗的患者均获得CR。2例患者（1名阿卡替尼应答者）CR后复发，1例患者死于心肌梗死。

　　阿卡替尼窗口期治疗后的ctDNA对数倍变化（hGE/mL）与CT肿瘤大小变化相关（r=0.75，p=0.0013）。值得注意的是，仅治疗7天后的ctDNA动态变化也与CT变化相关（r=0.82，p=0.00006）。有趣的是，一例患者的症状有所改善，ctDNA下降了20倍，但没有相应的CT变化，这表明在某些情况下，ctDNA改变可能先于CT改变。29名（85%）患者完成了所有计划的治疗周期。治疗期间发生的主要是血液学毒性。在使用阿卡替尼治疗的患者中，未观察到感染、房颤或出血的增加。

　　DLBCL是一种具有高度异质性的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的30%～40%，一线标准R-CHOP治疗仍有约30%～40%患者不可治愈。随着二代测序技术的发展，目前对DLBCL的分型及发病机制的研究也在逐步深入。越来越精准的DLBCL基因分型，意味着临床正逐步朝着精准医疗、靶向治疗方向发展。

　　DLBCL相关的基因异常导致慢性活性B细胞受体（BCR）信号传导和NF-κB通路激活，而BTK在BCR信号通路中起关键作用。这次在ASH口头报告的II期临床研究表明，阿卡替尼联合化疗方案治疗初治DLBCL，在不同基因亚型中均表现出较高的活性，且安全性良好。

　　3期PHOENIX研究亚组分析提示，伊布替尼联合R-CHOP可延长＜65岁初治non-GCB DLBCL亚型患者的生存，而老年患者因为耐受性较差，无法从该联合方案获益。另外，最新关于PHOENIX研究中不同治疗对 DLBCL 基因亚型的影响的分析结果显示，在 MCD 和 N1 亚型中，接受伊布替尼联合R-CHOP治疗的年轻患者的3年EFS和OS为100%，显著优于对照组，差异有统计学意义。阿卡替尼作为新一代的BTKi，靶点选择性更高，具有与化疗方案联合更好的疗效和耐受性的潜力。一项阿卡替尼联合R-CHOP治疗初治DLBCL患者的1b/2期单臂研究结果显示，接受阿卡替尼100mg BID治疗组的ORR为95%，82%的患者达到mCR，中位随访15个月，12个月PFS和OS为100%。阿卡替尼的疗效和安全性支持对阿卡替尼为基础的联合方案治疗初治DLBCL患者进行进一步评估。

　　一项随机、双盲、安慰剂对照的阿卡替尼联合R-CHOP治疗≤65岁未经治疗的non-GCB DLBCL患者的多中心的3期临床试验正在全球开展，中国也参与了此项研究（CTR20212036）。期待阿卡替尼淋巴瘤相关临床试验的顺利进行和研究数据的早日公布，能为更多DLBCL患者带来希望和生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问  阿卡替尼  https://www.kangbixing.com/drug/akatini/