BLU-945，作为一款口服、高选择性第四代EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂），在针对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中崭露头角，为患者带来了新的治疗希望。

　　一、研发背景

　　EGFR是NSCLC中的一个经典靶点，其突变与肿瘤的发生和发展密切相关。随着EGFR-TKI药物的不断发展，从第一代吉非替尼到第三代奥希替尼，患者的生存期得到了显著延长。然而，耐药性问题始终是EGFR-TKI治疗中的一大挑战。特别是第三代奥希替尼，尽管在临床上取得了显著疗效，但部分患者仍会出现耐药，其中C797S突变是奥希替尼耐药的主要机制之一。因此，开发能够克服C797S突变的新一代EGFR-TKI显得尤为重要。

　　二、临床数据

　　BLU-945的研发正是基于这一背景，其临床前数据显示了对EGFR敏感突变（如19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的高度选择性抑制作用。在2021年的ESMO大会上，BLU-945初露锋芒，展示了其在多个临床前模型中的强大抗肿瘤活性。

　　随后，在2022年的AACR大会上，BLU-945的I/II期SYMPHONY研究结果惊艳亮相。该研究纳入了33例EGFR突变的NSCLC患者，其中97%的患者既往接受过奥希替尼治疗，79%的患者接受过≥3线治疗。研究结果显示，BLU-945在高达400mg/d的剂量下，能够显著降低患者体内T790M和C797S的ctDNA（循环肿瘤DNA）水平，其中83%的T790M突变患者和81%的C797S突变患者观察到ctDNA减少。此外，还有患者在接受BLU-945治疗后出现了肿瘤缩小，包括部分缓解（PR）的病例。

　　具体来说，在400mg/d的剂量下，所有患者的T790M和C797S的ctDNA都降低了，甚至有3例患者达到了完全清除的标准。例如，一名69岁的无吸烟史白人女性患者，在接受BLU-945（400mg，每日一次）治疗后，第15天时三种EGFR突变含量均出现下降，其中C797S含量降至未检出。在治疗一个疗程后的影像复查显示，肿瘤缩小30%。另一名70岁的无吸烟史亚洲女性患者，在接受BLU-945（200mg，每日一次）治疗后，也观察到了类似的肿瘤缩小效果。

　　三、作用机制

　　BLU-945之所以能够克服奥希替尼的耐药问题，主要归功于其独特的作用机制。它能够靶向携带EGFR T790M的突变及C797S的突变，同时保持对EGFR野生型的选择性抑制作用。这种选择性抑制作用使得BLU-945能够在不损伤正常细胞的情况下，有效杀灭携带耐药突变的肿瘤细胞。

　　此外，BLU-945还具有较长的半衰期（24.1小时），这意味着患者每天只需服用一次药物即可维持有效的药物浓度。这一特性不仅提高了患者的用药便利性，还有助于减少因频繁用药而带来的不良反应。

　　四、未来展望

　　尽管BLU-945在临床试验中取得了令人振奋的结果，但其研发之路并非一帆风顺。在随后的临床试验中，某公司发现高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现肝功能异常等剂量限制性毒性，这限制了其临床使用。

　　然而，这并不意味着BLU-945的研发就此终止。相反，该药物的研发经验为后续的四代EGFR-TKI药物的开发提供了宝贵的借鉴。同时，其他公司也在积极研发类似的药物，如BDTX-1535等，这些新药的临床试验也在进行中，并有望在未来为患者提供更多的治疗选择。

　　综上所述，BLU-945作为一款针对非小细胞肺癌治疗的高选择性第四代EGFR-TKI药物，其研发背景和临床数据均显示出了其巨大的潜力和价值。尽管目前面临一些挑战和困难，但随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信未来会有更多的患者从中受益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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