布加替尼(布吉他滨，卡布宁布格替尼、布吉替尼、Alunbrig、brigatinib、布格替尼、AP26113)是一种创新的靶向治疗药物，专门针对非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK阳性患者设计。这一突破性药物为那些对传统疗法反应不佳或病情进展的ALK阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。2017年，布加替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市。目前，布加替尼已在国内上市，并成功纳入医保目录。

　　布加替尼适应症

　　非小细胞肺癌（NSCLC）

　　ALK阳性转移性NSCLC的治疗（被FDA指定为孤儿药，用于治疗ALK阳性、c-ros癌基因-1[ROS-1]阳性或表皮生长因子受体[EGFR]突变阳性NSCLC）。

　　具有ALK驱动基因改变的IV期NSCLC患者的治疗指南通常支持在一线治疗和克唑替尼治疗后的二线治疗中使用布加替尼作为一种选择。

　　布加替尼用法用量

　　1、预处理筛选

　　开始治疗前控制血压。

　　在开始治疗前测量空腹血糖浓度，并根据临床指示开始或优化抗高血糖治疗。

　　2、病人监护

　　开始治疗后两周监测血压，此后至少每月监测一次。

　　治疗期间监测心率。对于接受已知引起心动过缓的药物联合治疗的患者，可能需要更频繁的监测。

　　治疗期间监测血清肌酸激酶（CK、肌酸磷酸激酶、CPK）和胰酶（例如淀粉酶、脂肪酶）浓度。

　　治疗期间定期测量空腹血糖浓度。

　　监测新的或恶化的呼吸道症状，特别是在治疗的第一周。

　　监测视觉障碍。

　　治疗期间监测AST、ALT和总胆红素，尤其是前3个月。

　　3、其他注意事项

　　建议患者在治疗期间以及停药后至少5天内限制阳光照射（例如穿防护服和防晒霜）。

　　4、用药方法

　　口服给药，每天给药一次，不考虑食物。整片吞服；不要压碎或咀嚼药片。

　　5、剂量

　　成年人非小细胞肺癌：前7天每天一次90毫克，然后增加至每天一次180毫克。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　如因不良反应以外的原因中断治疗至少14天，恢复布加替尼剂量为90毫克，每日一次，持续7天，然后增加至之前的耐受剂量。

　　如需减少剂量，根据当前剂量逐步减少至下一个较低剂量，直至无法进一步减少而需永久停药。

　　临床试验与疗效

　　多项临床试验证明了布格替尼在ALK+NSCLC治疗中的显著疗效。例如，在ALTA试验中，布加替尼治疗后的客观缓解率（ORR）达到34%，中位缓解持续时间（DoR）为11.8个月，疾病控制率（DCR）为79%。在J-ALTA 2期试验中，针对日本ALK+NSCLC患者的疗效评估显示，布加替尼在TKI预处理患者中的ORR为34%，中位PFS为7.3个月，进一步验证了其在亚洲人群中的疗效。

　　适合用布加替尼的患者:

　　①克唑替尼耐药的患者，180mg剂量组更佳

　　试验：222例经克唑替尼治疗后耐药患者随机分为112/110例，A组病人每天一次使用90毫克的布加替尼，而B组病人前面7天是每天90毫克药物，后面则将剂量加倍至180毫克。

　　结果：A和B组的脑转移病人对治疗的应答率分别是50%和67%，存在任一脑病灶的A和B组病人的无进展生存时间分别是12.8个月和18.4个月。

　　②9291耐药后的患者

　　布格替尼这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。研究者通过计算机模型分析表明，AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP26113抗击癌细胞的效果，具体表现在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。而且研究显示AP26113相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。AP26113和爱必妥等EGFR单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。

　　布加替尼不良反应

　　布加替尼治疗中最常见的不良反应（≥25%的患者报告）包括腹泻、疲劳、恶心、皮疹、咳嗽、肌痛、头痛、高血压、呕吐和呼吸困难。其他可能的不良反应包括：

　　间质性肺疾病（ILD）/肺炎：可能出现严重、危及生命或致命的肺部不良反应。

　　高血压：需要密切监测并控制血压。

　　心动过缓：定期监测心率，如出现有症状的心动过缓需中断治疗。

　　视觉障碍：包括视力模糊、复视和视力下降，甚至可能导致黄斑水肿和白内障。

　　CK升高：可能导致肌肉损伤。

　　胰酶升高：血清淀粉酶和/或脂肪酶升高。

　　肝毒性：可能导致肝酶升高和胆红素异常。

　　高血糖：需定期监测血糖并优化抗糖尿病治疗。

　　光敏性：建议患者在治疗期间限制阳光照射。

　　布加替尼注意事项

　　在服用布加替尼时，以下是一些重要的注意事项：

　　ILD/肺炎：监测患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状，特别是在治疗的第一周。如出现呼吸道症状，请中断治疗并立即评估ILD/肺炎或其他潜在原因。如确诊为ILD/肺炎或ILD/肺炎复发，根据严重程度可能需要减少剂量或停止治疗。

　　高血压：在治疗前控制血压，并在治疗开始后2周以及治疗期间至少每月监测一次血压。如出现严重高血压，需中断治疗直至血压得到控制，并可能需要减少剂量或停止治疗。

　　心动过缓：定期监测心率和血压。如出现有症状或危及生命的心动过缓，请中断治疗。评估伴随治疗以确定任何可能导致心动过缓的药物，并调整剂量或停用此类药物。

　　视觉障碍：如出现新的或恶化的视力障碍，请中断治疗并进行眼科评估。根据眼部影响的严重程度，可能需要减少剂量或停药。

　　CK升高：定期监测血清CK浓度。如发生CK升高，根据严重程度可能需要暂时中断治疗，然后以相同剂量或减少剂量恢复治疗。

　　胰酶升高：治疗期间定期监测血清淀粉酶和脂肪酶浓度。如淀粉酶和/或脂肪酶升高，根据严重程度可能需要暂时中断治疗，然后以相同剂量或减少剂量恢复治疗。

　　肝毒性：治疗期间监测AST、ALT和总胆红素。如出现3级或4级肝酶升高且胆红素≤2倍ULN时，暂停治疗直至病情缓解或恢复至1级或更低。如未出现胆汁淤积或溶血的情况下，2至4级肝酶升高且同时总胆红素升高>ULN 2倍，则永久停止治疗。

　　高血糖：在开始治疗前测量空腹血糖浓度，并在治疗期间定期监测。如无法实现充分的血糖控制，则中断治疗直至高血糖得到充分控制。

　　光敏性：建议患者在治疗期间以及停止治疗后至少5天内限制阳光照射。

　　胎儿/新生儿发病率和死亡率：布加替尼可能对胎儿造成伤害。治疗期间避免怀孕，并采取有效的避孕措施。

　　哺乳期：尚不清楚布加替尼是否会分布到乳汁中或对产奶量或母乳喂养的婴儿有任何影响。女性在治疗期间和停药后≥1周内不应进行母乳喂养。

　　布加替尼在特殊人群用药

　　1、怀孕

　　可能会对胎儿造成伤害。

　　2、哺乳期

　　目前尚不清楚布加替尼是否会分布到乳汁中，或者药物是否对产奶量或母乳喂养的婴儿有任何影响。女性在治疗期间和停药后≥1周内不应进行母乳喂养。

　　3、女性和男性的生殖潜力

　　在开始布加替尼治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状况。建议有生育潜力的女性在治疗期间以及最终剂量后至少4个月内使用有效的避孕措施。建议有生育潜力的女性伴侣的男性在布加替尼治疗期间以及最终剂量后至少3个月内使用有效的避孕措施。

　　4、儿科使用

　　尚未在儿科患者中确定安全性和有效性。

　　5、老年人使用

　　对≥65岁患者的经验不足，无法确定他们的反应是否与年轻人不同。

　　在主要疗效研究中，老年患者和年轻人之间在安全性或疗效方面没有观察到临床上重要的差异。

　　6、肝损伤

　　轻度肝功能损害（总胆红素不超过ULN，且AST超过ULN，或总胆红素>1至1.5倍ULN，且任何AST）：暴露未改变；无需调整剂量。

　　严重肝功能损害（Child-Pugh C级）：单次服用90 mg布加替尼剂量后，与肝功能正常的个体相比，布加替尼的AUC高出37%。减少布加替尼的剂量。

　　7、肾功能损害

　　轻度或中度肾功能不全（Cl cr 30-89 mL/分钟）不会改变暴露量。无需调整剂量。

　　未在严重肾功能不全患者（Cl cr<30 mL/分钟）中研究药代动力学和安全性。与肾功能正常的个体相比，单次服用90 mg布加替尼剂量后，重度肾功能不全患者（Cl cr 15-29 mL/分钟）的布加替尼AUC高出86%。减少布加替尼的剂量。

　　布加替尼药物相互作用

　　布加替尼主要由CYP同工酶2C8和3A4代谢，并可能是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的体外底物。以下是与布加替尼可能存在药代动力学相互作用的药物：

　　1、强效或中度CYP3A抑制剂

　　可能增加布加替尼浓度和不良反应风险。避免同时使用；如无法避免，需减少布加替尼剂量。

　　2、强效或中度CYP3A诱导剂

　　可能降低布加替尼血浆浓度并降低疗效。避免同时使用；如无法避免，需在治疗7天后以30毫克增量增加布加替尼剂量。

　　3、P-gp或BCRP抑制剂

　　Q-临床上重要的药代动力学相互作用不太可能。

　　肝微粒体酶代谢的药物：作为CYP3A底物的药物可能因布加替尼而降低血浆浓度和功效。

　　4、药物转运系统的底物

　　P-gp、BCRP、OCT1、MATE1或MATE2K的底物可能因布加替尼而增加血浆浓度。

　　5、与心动过缓相关的药物

　　特定药物（如抗真菌药唑类）可能增加布加替尼浓度和不良反应风险。

　　6、其他药物和食物

　　如葡萄柚或葡萄柚汁可能增加布加替尼浓度，应避免同时使用。利福平可能降低布加替尼浓度，也应避免同时使用。

　　布加替尼药代动力学

　　吸收：口服给药后1-4小时，布加替尼的血浆浓度达到峰值。单次或重复给药后，布加替尼的全身暴露量与口服剂量范围60-240毫克成比例。高脂肪餐对布加替尼的全身暴露没有影响，但会降低血浆峰浓度。

　　分布：布加替尼的血浆蛋白结合率为66%，与药物浓度无关。尚不清楚是否分布到人乳中。

　　代谢：布加替尼主要由CYP2C8和CYP3A4代谢，产生的主要活性代谢物AP26123抑制ALK的效力比布加替尼低约三倍。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布加替尼/安伯瑞(BRIGATINIB)与克唑替尼相比对肺癌患者显示出更优的疗效和安全性

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