阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati，研发代号MRTX-849，又称LuciAda）是一种新型的KRAS G12C抑制剂，专为携带KRAS G12C突变的癌症患者设计，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中展现出了显著潜力。

　　一、药物特性与作用机制

　　KRAS蛋白在细胞信号传导中扮演着“分子开关”的重要角色，其G12C突变导致GTP持续结合，引发下游MAPK通路（如RAF-MEK-ERK）异常活化，进而驱动肿瘤增殖、转移和免疫逃逸。阿达格拉西布作为一种共价不可逆KRAS G12C抑制剂，具有高选择性、长半衰期及强效穿透血脑屏障的特点。它对KRAS G12C的抑制活性是野生型KRAS的1000倍以上，能显著减少脱靶毒性，同时维持持续的血药浓度，有效抑制KRAS G12C的活化（GTP结合）和非活化（GDP结合）状态，减少因KRAS循环切换导致的耐药。

　　二、临床研究数据与疗效

　　阿达格拉西布在多项临床试验中表现出了令人鼓舞的疗效。在KRYSTAL-1研究中，针对既往接受过至少一次全身治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，阿达格拉西布显示出了显著的疗效。整体人群的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）达到12.6个月。对于初治患者，ORR更高达49%，中位PFS达8.2个月。此外，阿达格拉西布在脑转移患者中也表现出良好的疗效，颅内ORR为33%，颅内DCR为85%。

　　在针对索托拉西布耐药患者的临床试验中，阿达格拉西布同样展现出了交叉治疗的潜力。对于这部分患者，ORR为21%，中位PFS为4.0个月。这些数据表明，阿达格拉西布不仅对传统治疗失败的患者有效，而且对脑转移和耐药患者也具有一定的疗效。

　　三、用法用量与安全性

　　阿达格拉西布的推荐剂量为每日600毫克，分两次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者应在每天相同的时间服用药物，可以空腹或随餐服用。如果错过一次剂量，应尽快补服，但如果接近下一次剂量的时间，则跳过漏服的剂量，继续按正常时间表服药。

　　阿达格拉西布的常见副作用包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降等。严重的不良反应包括间质性肺疾病（ILD）/肺炎和QTc间期延长等。患者在治疗期间应密切监测这些副作用，并及时与医生沟通。

　　四、药物相互作用与特殊人群用药

　　阿达格拉西布是CYP3A4的底物，与CYP3A强诱导剂（如利福平、利福喷丁、苯妥英等）合用会降低阿达格拉西布的暴露量，从而影响其疗效。因此，应避免同时使用这些药物。此外，阿达格拉西布与延长QTc间期的药物合用也可能增加心脏风险，患者应尽量避免。

　　对于孕妇和哺乳期妇女，阿达格拉西布可能对胎儿或婴儿造成伤害，因此应避免使用。儿科患者的使用安全性尚未得到证实，老年患者在使用阿达格拉西布时应谨慎，并在医生的指导下进行。

　　五、结论与展望

　　阿达格拉西布作为新一代KRAS G12C抑制剂，凭借其独特的药代动力学设计和卓越的临床数据，为KRAS突变肺癌患者提供了新的治疗选择。其高选择性、长半衰期及强效穿透血脑屏障的特点，使得阿达格拉西布在控制肿瘤生长、延长患者生存期及改善生活质量方面具有明显的优势。随着联合治疗策略的优化和耐药机制的破解，阿达格拉西布有望成为KRAS G12C突变癌症的基石药物，为更多患者带来新生希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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