曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者如何治疗？抗HER2单抗，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。曲妥珠单抗主要通过抑制HER2蛋白同源二聚体，即非配体途径活化。HER2蛋白还可以通过配体依赖途径活化，如和HER2、HER3形成异源二聚体。帕妥珠单抗主要通过抑制异源二聚体活化。此外，抗体类药物还有一些其它的作用机制，如ADCC作用、抑制新生血管形成等多种作用模式。

　　

　　患者一旦出现曲妥珠单抗(Trastuzumab)耐药，应该换用其他治疗手段，如使用TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物，TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化，从而阻断下游信号通路的活化。例如，拉帕替尼能够与HER1、HER2胞内段可逆的结合发挥治疗作用；而neratinib、吡咯替尼，可以和HER1、HER2和HER4不可逆的结合阻断信号通路。这些作用机制上的微妙差异，可能会带来完全不同的临床效果。整体而言，对于曲妥珠单抗耐药的患者，目前T-DM1尚未上市，TKI联合化疗是一线抗HER2治疗耐药后，二线抗HER2治疗的重要选择方案。
　　
　　曲妥珠单抗耐药的机制及临床上对曲妥珠单抗耐药的定义临床上，曲妥珠单抗耐药可以分为两种情况。一是如果患者辅助治疗的标准疗程是一年，那么在辅助治疗期间及结束后一年之内复发或转移，二是一线曲妥珠单抗治疗期间疾病进展，这两种情况就称之为耐药。由于这类患者存在对曲妥珠单抗的耐药，因此这类患者在选择药物的时候，遵循二线治疗方案。曲妥珠单抗耐药的机制，主要表现为以下几个方面：第一，基因层面的改变，如P95蛋白过表达或HER2基因其它一些的突变。在这种情况下，HER2蛋白构象改变，影响到曲妥珠单抗与HER2的结合，从而影响疗效。第二，信号通路的变异，如PI3KCA通路相关突变或PTEN缺失等介导的mTOR信号通路激活，这种情况也会产生耐药。
　　
　　对于在辅助治疗结束一年以后复发的患者，按一线治疗方案进行治疗。目前标准的一线治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶联合方案；二线治疗，国外指南推荐的标准方案为T-DM1，但目前此药尚未在国内上市，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐的首选方案是拉帕替尼+卡培他滨。
　　
　　目前，国内还有自己的原研新药叫吡咯替尼，从吡咯替尼的Ⅰ期、Ⅱ期研究和2019年ASCO上发表的Ⅲ期临床研究结果来看，吡咯替尼的疗效优于卡培他滨单药治疗。因此，CSCO 乳腺癌诊疗指南将吡咯替尼+卡培他滨也作为可选方案。但考虑到吡咯替尼循证证据尚少，患者的经济负担（吡咯替尼在指南修订时尚未被纳入医保，而拉帕替尼已经纳入医保）等相关因素，因此，推荐等级低于拉帕替尼+卡培他滨。
　　
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