硬纤维瘤是一类罕见、局部侵袭性肿瘤，关于这类患者的系统性治疗方案非常有限，甲氨蝶呤联合长春花碱化疗是唯一一个经过临床试验验证的方案。近日发布在Lancet Oncology杂志的DESMOPAZ研究，在进展型硬纤维瘤患者中评估帕唑帕尼和甲氨蝶呤联合长春花碱治疗的疗效和安全性。
方法，DESMOPAZ是一项非对比、随机、开放、多中心二期研究，从法国肉瘤协作组12个研究中心招募患者。入组年龄18岁或以上，组织学确诊的硬纤维瘤，ECOG PS 0～1分。重要排除标准包括既往接受过帕唑帕尼或甲氨蝶呤联合长春花碱治疗。符合入组标准的患者按2:1随机分配接受帕唑帕尼或甲氨蝶呤联合长春花碱治疗，分层因素包括研究中心和肿瘤部位（四肢和腰部 vs 其他）。两组患者分别接受帕唑帕尼治疗1年或甲氨蝶呤联合长春花碱治疗每周用药6个月序贯每2周用药6个月，治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性或研究者决定停药或患者要求出组，至多治疗1年。主要研究终点为6个月未出现疾病进展的患者比例，次要研究终点为安全性、最佳疗效、1年和2年的PFS率、OS和生活质量。
结果，2012年12月4日至2017年8月18日，共72例患者参与随机。在随机后，甲氨蝶呤联合长春花碱组2例患者排除本研究（1例要求出组，1例既往接受过帕唑帕尼治疗），最终70例患者接受治疗。入组患者的中位年龄为40岁，2/3为女性。总体人群中，3/4的患者既往接受过系统性治疗，中位治疗线数为一线。
患者的中位随访时间为23.4个月，帕唑帕尼组和甲氨蝶呤联合长春花碱组分别有52%（25/48）和23%（5/22）的患者完成了1年治疗。治疗终止的主要原因为疾病进展（两组分别为13%和27%）、不可耐受的毒性（8%和23%）和其他原因（2%和14%）。8例患者在治疗进展后接受交叉治疗：帕唑帕尼组2例交叉接受甲氨蝶呤联合长春花碱；甲氨蝶呤联合长春花碱组6例交叉接受帕唑帕尼治疗。4例患者无法进行疗效评估，最终66例患者纳入疗效分析：帕唑帕尼组中最初入组的43例可评估患者中，36例患者在6个月时仍未出现进展，6个月的无进展率为83.7%；甲氨蝶呤联合长春花碱组中6个月的无进展率为45.0%。两组的中位PFS均尚未达到。帕唑帕尼组1年和2年的PFS率分别为85.6%和67.2%；甲氨蝶呤联合长春花碱组均为79.0%。
疗效分析，截至本次分析，除帕唑帕尼组中1例患者死亡以外，其他患者均存活，两组的中位OS均尚未达到，2年、3年和4年的OS率相似，帕唑帕尼组和甲氨蝶呤联合长春花碱组分别为97.3%和100%。在帕唑帕尼组中，大多数的患者出现肿瘤缩小，见图1C；46例患者中，17例（37.0%）取得PR，27例（58.7%）取得SD，2例（4.4%）为PD（其中1例合并加德纳氏综合征，1例为CTTNB1野生型肠系膜肿瘤）。甲氨蝶呤联合长春花碱组的20例患者中，11例（55%）观察到肿瘤缩小；5例（25%）患者最佳疗效为PR，10例（50%）为SD，4例（20%）为PD。
安全性分析，70例患者可进行安全性分析，帕唑帕尼组和甲氨蝶呤联合长春花碱组3-4度不良事件（AE）发生率分别为56%和77%；两组最常见的3-4度AE，帕唑帕尼组为高血压和腹泻；甲氨蝶呤联合长春花碱组为中性粒细胞减低和转氨酶升高。
生活质量评估，帕唑帕尼组基线和治疗第6个周期的总体生活质量评分稳定，疼痛强度有所减低；甲氨蝶呤联合长春花碱组治疗第6周期的总体生活质量评分较基线降低10分以上，且情感功能评分也出现有临床意义的降低。
探索性分析，共28例患者有足够的肿瘤组织标本进行蛋白组学分析，其中帕唑帕尼组和甲氨蝶呤联合长春花碱组分别为21例和7例。根据RECIST标准评估的肿瘤缩小比例将帕唑帕尼组患者分为3组，聚类分析显示，取得客观缓解的患者对比治疗无响应的患者，蛋白表达谱存在显着差异结论和讨论。
在硬纤维瘤这类罕见的肿瘤中进行随机临床研究是非常具有挑战的，DESMOPAZ研究是第一项在确认进展的硬纤维瘤患者中进行的非对比的随机研究，3/4的入组患者既往接受过系统性治疗且在治疗6个月内出现疾病进展。本研究结果显示，患者接受帕唑帕尼治疗，6个月的未进展率为83.7%，研究达到主要终点。这一研究结果证实，帕唑帕尼用于进展型硬纤维瘤显示出一定的临床疗效，可以考虑作为这类罕见疾病的治疗选择。
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