近年来，以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂进展快速，有力推动了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》的更新，更为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了巨大的生存改善，但是生存获益背后也面临了很多思考，无进展生存期（PFS）能否进一步转化成总生存期（OS）获益？CDK4/6抑制剂未来探索方向有哪些？

　　CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）或者氟维司群联合，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或者二线治疗，能为患者带来良好的近期和远期疗效，联合方案在PFS和OS上都获得了长足的进步，相比化疗也具有明显优势。因此，CDK4/6抑制剂当仁不让地成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域的关注焦点。近年来，以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂的突破性进展，有力推动了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》的更新。

　　该领域专家进一步解析了新版指南的更新要点，指出一线治疗推荐：以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（IA）；如果患者对CDK4/6抑制剂不耐受，可选用AI或氟维司群的单药治疗（IB）；或者选用氟维司群联合阿那曲唑治疗。而对于一线内分泌治疗后进展，根据近年晚期乳腺癌靶向治疗的进展和药物在中国的可及性，既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合氟维司群或AI治疗（IA）。如既往未接受氟维司群治疗，也可以选择氟维司群（IB）。以上这些更新都是基于PALOMA、MONARCH、MONALEESA系列研究成果的披露。除了这些更新之外，针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线及后线选择还有一些其他治疗推荐，包括依维莫司联合AI（IB）、依维莫司联合他莫昔芬、依维莫司联合氟维司群、西达苯胺联合依西美坦等治疗手段。但是这些推荐中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的临床证据较多。总的来说，CDK4/6抑制剂的问世，使得HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入了一个新时代，并在新版指南中占据着重要篇章。

　　哌柏西利是美国FDA最早批准的CDK4/6抑制剂，基于Ⅱ期PALOMA-1研究，于2015年获得了哌柏西利联合AI作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的适应证。2018年哌柏西利在中国获批，成为首个在国内上市的CDK4/6抑制剂。同时Ⅲ期PALOMA-2和PALOMA-3两项研究成果进一步验证了哌柏西利针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的卓越表现，并为哌柏西利获得新版指南的优先推荐提供了强有力的循证医学证据。

　　在PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗可以取得27.6个月的中位PFS（mPFS），显著优于内分泌单药治疗的14.5个月（HR=0.563，p<0.0001），疾病进展和死亡风险下降44%，且不良反应可耐受，患者的生活质量与单独内分泌治疗相似。亚组分析显示，内脏转移患者的mPFS可从12.3个月延长至19.3个月（HR=0.62，95%CI 0.47-0.81，p<0.0005），降低了38%的疾病进展和死亡风险。而对于既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组患者，其mPFS从13.9个月延长至23.7个月（HR=0.55，95%CI 0.36-0.85，p<0.005），降低了45%的疾病进展和死亡风险。仅骨转移的亚组中，可观察到mPFS从11.2个月延长至36.2个月（HR=0.41，95%CI 0.26-0.63，p<0.0001），降低了59%的疾病进展和死亡风险。该研究进一步巩固了哌柏西利联合AI的一线治疗地位。

　　在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群二线治疗在既往内分泌治疗中进展或复发的HR+/HER2-患者，能显著改善mPFS（11.2个月 vs 4.6个月），中位随访44.8个月时，中位OS（mOS）可延长6.9个月（34.9个月 vs 28个月），虽然未达到统计学意义，但是在既往内分泌敏感的继发耐药患者中，mOS从29.7个月延长至39.7个月（HR=0.72，95%CI 0.55-0.94），差异具有统计学意义。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了该研究的更长随访结果（摘要号：1000），中位随访73.3个月时，哌柏西利联合氟维司群的生存获益持续，两组的mOS分别为34.8个月和28个月（HR=0.81，p=0.0221），具有统计学差异，死亡风险降低19%。两组的5年OS率分别为23.3%和16.8%。PALOMA-3研究数据的再次刷新，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更大的长生存希望。

　　以上研究数据说明不论是内脏转移还是仅骨转移亦或是继发性内分泌耐药患者，哌柏西利都能显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益。这也促使临床医生的诊疗理念发生了一定转变，并不是单纯的皮肤、骨骼、软组织转移才能使用内分泌治疗，在内分泌强化治疗时代，将会有越来越多患者从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：哌柏西利/帕博西尼(PALBOCICLIB)治疗乳腺癌脑转移的效果怎么样？

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