阿泊替尼是一种口服的选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗患有不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)的成年患者，该疾病具有血小板衍生的生长因子受体α(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)｡本品常见的不良反应为水肿､恶心､疲劳/乏力､认知障碍､呕吐､食欲下降､腹泻､头发颜色变化､流泪增加､腹部疼痛､便秘､皮疹和头晕等｡本文对其基本信息､药理作用､药物代谢动力学､临床疗效､安全性､用法用量和药物相互作用进行综述｡

　　胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是在胃肠道肿瘤中最常见的间叶源性肿瘤，于1983年首次提出，多见于胃和小肠，GIST多具有恶性潜能，占胃肠道恶性肿瘤的1%~3%,估计年发病率约为10/100万~20/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异｡GIST是由突变的酪氨酸激酶受体KIT或血小板源性生长因子受体α(platelet—derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因驱动所造成的疾病,这种突变驱动由于不依赖配体的组成型激酶活性和下游信号传导，所以导致肿瘤细胞增殖和存活率增加｡受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)在生长､迁移､分化和代谢等生物学功能中起重要作用｡RTKs信号的失调与许多人类疾病有关，包括GIST和全身性肥大细胞增多症(一种罕见的克隆性肥大细胞血液学疾病)等｡

　　根据RTKs在GIST发病机理中作用的研究进展，临床上常用的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)有伊马替尼(标准一线治疗)､舒尼替尼(二线治疗)和瑞戈非尼(三线治疗)等｡这些药物长期使用，会使大多数患者对TKI产生耐药性｡通常是由于KIT基因的继发性突变，这种继发性突变通常发生在腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine-triphosphate,ATP)结合域(第13和14号外显子)或循环激活域(第17和18外显子)中｡此外，无法切除的转移性GIST患者中有5%~6%具有原发性PDGFRA D842V突变，因此所有TKI治疗方案均使无法切除的转移性GIST患者产生耐药性｡阿泊替尼是一种新上市的TKI,可选择性地抑制KIT和PDGFRA突变体｡本文就阿泊替尼基本信息､药理作用､药物代谢动力学､临床疗效､安全性､用法用量及药物相互作用等进行综述，旨在为临床应用提供参考｡

　　2020年1月9日，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准蓝图医药公司的阿泊替尼(商品名Ayvakit)上市，用于治疗患有不可切除或转移性GIST的成年患者，该疾病具有PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变｡截至2020年12月27日，该药已在美国及欧盟上市｡此前，FDA授予阿泊替尼孤儿药资格，用于治疗GIST和系统性肥大细胞增生症(systemic mastocytosis,SM)｡

　　阿泊替尼是一种口服选择性酪氨酸激酶抑制剂，可抑制突变形式的KIT和PDGFRA｡KIT和PDGFRA中的某种突变会导致这些受体产生自磷酸化和组成性激活，从而促进肿瘤细胞的增殖｡本品靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及多个KIT外显子11､11/17和17突变体，其半数最大抑制浓度(IC50)<25 nmol/L｡阿泊替尼其他潜在靶点还包括野生型KIT､PDGFRB和CSFR1｡

　　在体外细胞试验中，阿泊替尼有效抑制了KIT D816V和PDGFRA D842V的自磷酸化反应，这2种突变体与已批准的激酶抑制剂耐药性相关，IC50分别为4和30 nmol/L｡并且阿泊替尼通过抑制包含KIT细胞系的下游信号传导，可有效抑制携带耐GIST患者的11/17外显子的突变｡此外，阿泊替尼能够在体外减弱ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白ABCB1和ABCG2的转运功能，并在无毒浓度下恢复过表达ABCB1和ABCG2的多药耐药性癌细胞的化学敏感性｡

　　阿泊替尼在口服给药后吸收快速，在单次给药30~400 mg(达到批准推荐剂量的0.10~1.33倍)后，2.0~4.1 h达到最大血药浓度(Cmax)｡在每日300 mg的推荐剂量下，平均稳态Cmax为813 ng/mL,药时曲线下面积(AUC0~24 h)为15 400 ng·h·mL-1｡每日1次给药，第15天达稳态浓度，重复给药后平均蓄积率为3.1~4.6｡与禁食状态下相比，当阿泊替尼与高热量､高脂肪的食物一起服用时，阿泊替尼的Cmax可升高59%,AUC0~inf增加29%｡因此，本品应至少在饭前1 h或饭后2 h空腹服用｡本品体外蛋白结合率为98.8%,与浓度无关，其在血液和血浆中分布比例为0.9｡本品表观分布容积范围为1200 L｡在30~400 mg/d剂量范围内，血药浓度和AUC按比例增加｡在体外研究中，本品主要通过CYP3A4进行代谢，少量通过CYP2C9进行代谢｡本品口服后，血浆中除原型阿泊替尼外还发现2个代谢产物，羟基葡糖醛酸和氧化脱氨，其中阿泊替尼占49%,羟基葡糖醛酸占35%,氧化脱氨占14%｡在推荐剂量下，氧化脱氨的稳态AUC约为阿泊替尼 AUC的80%,但对疗效的影响可能不大｡年龄(18~90岁)､性别､种族､体质量(39.5~156.3 kg)､轻/中度肝肾功能不全等对本品的药物代谢动力学并无明显影响，无需根据年龄或患有轻/中度肝肾功能不全而调整剂量｡严重肾功能不全､终末期肾脏疾病或严重肝功能不全对本品药物代谢动力学的影响未知｡在阿泊替尼单次服用30 ~400 mg(批准推荐剂量的0.10~1.33倍)后，平均消除半衰期为32~57 h,其稳态平均表观口服清除率为19.5 L/h｡本品70%经粪便排出(其中11%为原型),18%经尿液排出(其中0.23%为原型)｡如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿泊替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)是治疗胃肠道间质瘤的新药吗？

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