在NAVIGATOR(NCT02508532)这项多中心､单臂､开放标签､剂量递增和剂量扩展的Ⅰ期临床试验中，阿维普替尼表现突出的临床活性｡入组受试者需明确诊断为GIST､美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0~2分｡患者每日口服1次阿维普替尼 300~400 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性｡患者最初以每日1次400 mg的起始剂量(最大耐受剂量)接受阿维普替尼的治疗，后来因为出现不可接受的毒性反应，所以在剂量扩展阶段(推荐的第2阶段剂量)减至每日300 mg｡由于每日服用阿维普替尼 300 mg与400 mg 的患者在总体缓解率方面没有明显差异，因此将这些患者合并进行疗效评估｡主要疗效评价指标为总体缓解率以及反应持续时间｡

　　截至2018年11月16日，在患有不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变的GIST患者(n=43)中，中位随访时间为10.6个月(范围：0.3~24.9个月)的总体缓解率为84%,其中3例(7%)患者完全缓解，33例(77%)患者部分缓解;还有1例部分缓解的患者正在等待截止日期的确认｡5例(12%)患者病情稳定，1例(2%)患者病情进展｡中位反应持续时间､中位无进展生存期(progression free survival,PFS)和中位总体生存期未知;12个月的PFS率为74%,12个月的总体生存期率为90%｡

　　在PDGFRA D842V突变的患者亚组中(n=38),中位随访时间为10.6个月的总体缓解率为89%,其中3例(8%)患者完全缓解，31例(82%)患者部分缓解｡中位反应持续时间未知｡截至2018年9月9日，在一项回顾性分析中，患者12个月的PFS率为85%,而接受标准治疗的患者12个月PFS率为10%｡大多数患者经过2个月治疗，循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)水平降至检测限以下(0.05%)｡分析还发现，较低ctDNA基线水平(突变等位基因分数≤0.93%)患者12个月PFS率为95%,高基线ctDNA水平(突变等位基因分数>0.93%)患者12个月PFS率为65%,故较低ctDNA基线水平可预测PFS延长(P<0.05)｡NAVIGATOR研究显示，接受阿维普替尼作为四线治疗的患者(n=111)中，中位随访时间为10.8个月的总体缓解率为22%,其中1例(1%)患者完全缓解，23例(21%)患者部分缓解(1例患者等待确认)｡中位反应持续时间为10.2个月，中位PFS为3.7个月，中位总体生存期为12.3个月｡另一项随机､开放标签､多中心的Ⅲ期VOYAGER(NCT03465722)临床研究中，正在比较阿维普替尼和瑞戈非尼在先前接受过伊马替尼和1或2种其他TKI治疗GIST患者中的疗效｡该研究已招募了476例患者，预计将于2023年4月完成｡主要结果是PFS,次要结果包括总体缓解率､总体生存期和与健康相关的生活质量(health-related quality of life,HR-QOL)指标｡

　　根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03和5.0版，对阿维普替尼的安全性分析与介绍｡本品最常见的不良反应(≥20%)包括：水肿､恶心､疲劳/乏力､认知障碍､呕吐､食欲下降､腹泻､头发颜色变化､流泪增加､腹部疼痛､便秘､皮疹和头晕｡

　　NAVIGATOR临床试验评估了阿维普替尼在不可切除或转移性GIST患者中的安全性｡该试验排除了有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史､已知颅内出血风险和脑转移的患者｡患者的中位年龄为62岁(范围：29~90岁),其中60%患者小于65岁;男性62%;白人69%｡患者先前接受激酶抑制剂种类中位数为3(范围：0~7)｡患者每日口服1次阿维普替尼 300或400 mg(n=204),其中有56%的患者服用了6个月或更长时间，而44%患者服用了1年以上｡服用阿维普替尼的患者中，有52%发生严重不良反应，其中包括：贫血(9%)､腹痛(3%)､胸腔积液(3%)､败血症(3%)､胃肠道出血(2%)､呕吐(2%)､急性肾损伤(2%)､肺炎(1%)和肿瘤出血(1%);3.4%患者发生致命不良反应，多于1例患者出现败血症和肿瘤出血｡16%患者因不良反应而永久停药，超过1例患者因疲劳､腹痛､呕吐､败血症､贫血､急性肾损伤和脑病需要永久停药｡57%因不良反应停药，其中超过2%的患者由于贫血､疲劳､恶心､呕吐､高胆红素血症､记忆力减退､腹泻､认知障碍和腹痛而停药｡有49%因不良反应而减少剂量，减少剂量的中位时间为9周，超过2%的患者由于疲劳､贫血､高胆红素血症､记忆力减退､恶心和眼眶水肿需要减少剂量｡

　　阿维普替尼受试者中最常见的非血液学不良反应(发生率>30%)为浮肿(72%)､恶心(64%)､疲劳/乏力(61%)､认知障碍(48%)､呕吐(38%)､食欲下降(38%)､腹泻(37%)､增加流泪(33%)和腹痛(31%)｡大多数不良反应的严重程度为1级或2级，其中最常见的非血液学3级不良反应(发生率5%)为疲劳/乏力(9%)､认知障碍(5%)和腹泻(5%)｡阿维普替尼最常见的血液学不良反应(所有级别)为血红蛋白减少(81%)､白细胞减少(62%)和中性粒细胞减少(43%),其中最常见的血液学3级不良反应为血红蛋白减少(28%)｡

　　在对不可切除或转移性GIST患者进行的NAVIGATOR研究(n=154)和正在进行的Ⅲ期VOYAGER研究(n=30)的事后汇总分析中(数据截至2018年11月16日),报告了与治疗相关的不良反应事件，每日接受300或400 mg 阿维普替尼治疗的95%患者中，最常见的不良反应是恶心(54%)､疲劳(40%)和贫血(36%)｡接受阿维普替尼初始剂量400 mg,每日1次，而后调整为每次300 mg,每日1次的患者中，不良反应事件的发生率通常较高｡2项研究均未发现与治疗相关的死亡事件｡除报道的常见不良反应事件(如疲劳､水肿和贫血等)外，阿维普替尼具有认知方面的特殊不良反应｡在汇总分析中，据报道35%(65/184)和48%(24/50)每日接受1次300或400 mg 阿维普替尼患者的认知功能(记忆障碍､认知障碍､精神错乱和脑病)分别在很大程度上是由记忆力减退造成的(分别占两组的23%和38%)｡在因不良反应事件而改变剂量的患者中，每日接受1次300或400 mg剂量的29例患者共发生65次2级认知障碍事件(23例患者出现剂量中断，6例患者出现剂量减少)｡与不进行干预相比，剂量调整可有效改善2级认知障碍事件，剂量调整的平均改善时间为12 d,无干预的平均改善时间为33 d｡观察到剂量中断(平均8 d)后症状改善最快｡

　　在1%接受阿维普替尼的GIST患者(每日300或400 mg,n=267)和3%的阿维普替尼接受者(每日30~600 mg,n=335)中出现与颅内出血相关的不良反应｡有0.9%的阿维普替尼受试者需永久终止治疗，而1.2%的患者由于颅内出血需中断剂量，然后减量｡如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿泊替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)治疗胃肠道间质瘤总缓解率达86%？

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