恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，其特征在于其独特的形态，通常在受影响的胸腔内以不规则的形状向胸膜外皮生长。间皮瘤通常对手术、化疗和（或）放疗均不敏感。尽管近些年大力开发新的疗法，患者的平均中位生存期仍仅有12到18个月，五年总生存率低于5%。为探索恶性间皮瘤的新疗法，在Waun Ki Hong院士的领导下，世界著名间皮瘤专家、MD安德森癌症中心间皮瘤治疗中心主任Anne Tsao教授于2008年二代TKI达沙替尼上市不久主持了一项为关于“达沙替尼新辅助治疗恶性胸膜间皮瘤”的临床试验（NCT00652574）。

　　在患者被确诊为恶性间皮瘤之后，并不立即手术，而是给予达沙替尼70mg bid口服两周，持续四周后再行手术切除，疗程结束后利用PET/CT评估治疗疗效。如果患者对达沙替尼新辅助治疗有反应，在辅助放化疗后再给予达沙替尼维持治疗两年；如果患者无反应，仅给予维持治疗。

　　然而，历时5年之后，该临床试验以失败而告终：纳入的28名患者中仅有2名患者对达沙替尼新辅助治疗有效。在这两名患者随后的维持治疗阶段，一名患者因为严重的不良反应而中止试验，另外一名患者目前情况尚可。与常规治疗相比，该疗法也未显示出明显的优越性，患者的中位生存期仅19个月。

　　那么，是什么原因导致间皮瘤的恶性程度如此之高，且治疗手段有限呢？有一种可能机制为瘤内异质性（ITH），也就是说，在同一肿瘤中存在具有不同分子特征的癌细胞克隆，从而导致对治疗的不同反应。

　　肿瘤内异质性的发展类似于一颗正在生长的树木。有的树木树干区域比例大，异质性相对低；而有的树木树枝区域比例大，异质性则相对高。树干代表每个肿瘤亚克隆和每个区域中肿瘤普遍存在的驱动基因突变；而分支则代表肿瘤亚克隆的不同区域，这些亚克隆携带并非在每个肿瘤细胞或区域中都存在的异质性突变。不同的突变可以区分亚克隆的生物学行为，并且具有在不同选择压力下成为驱动突变的潜力。与分支中的异质事件相比，树干中普遍存在的遗传事件可能提供更易处理的生物标记和治疗靶标。

　　我们猜想，在达沙替尼新辅助治疗的过程中，免疫基因组的进化可能与恶性间皮瘤患者的预后密切相关。为探索相关免疫基因组学机制，在Anne Tsao与Jianjun Zhang教授的指导下，我们设计了如下转化实验：

　　我们纳入了9名经达沙替尼新辅助治疗的恶性间皮瘤的患者，在治疗前肿瘤样本中进行多区域活检；在达沙替尼治疗4周后同样对肿瘤样本进行多区域活检。我们将治疗前后的样本进行外显子与TCR测序。

　　研究结果

　　间皮瘤的基因组瘤内异质性较低，且达沙替尼治疗并未显著改变瘤内异质性

　　我们共纳入了从9名恶性间皮瘤患者中获得的69个肿瘤样本。肿瘤的中位突变负荷（TMB）为0.65/Mb,达沙替尼治疗前后的肿瘤平均TMB高度相似，分别为0.65/Mb与0.62/Mb（p=0.5）。达沙替尼治疗前的任何一对肿瘤区域之间共有突变的中位比例为80%，在治疗后为83%，这表明达沙替尼治疗并未显著改变基因组瘤内异质性。我们进一步从这些体细胞突变中预测了新抗原，在达沙替尼治疗前后，未观察到新抗原负荷或相同肿瘤内不同区域共享的新抗原的比例的显著变化。在肿瘤发生过程中，凋亡相关基因的拷贝数通常发生减少，而增殖相关基因的拷贝数则发生扩增。然而，在对这些肿瘤样本的达沙替尼治疗前后拷贝数的研究中，我们仍未观察到拷贝数的显著变化。

　　恶性间皮瘤中存在高度异质的T细胞受体库，达沙替尼能增强T细胞反应活性，作为广谱TKI,达沙替尼还具有免疫调节的作用，它被证明能增加CD4+与CD8+ T细胞而降低调节T细胞。因此，我们接下来研究了达沙替尼治疗前后T细胞受体库的变化。在达沙替尼治疗前恶性间皮瘤中，T细胞密度和富集度与非小细胞肺癌相当。然而，T细胞扩增和反应性的指标T细胞克隆性明显低于非小细胞肺癌。达沙替尼治疗前后的肿瘤表现出相似的T细胞密度和富集度，但治疗后的肿瘤T细胞克隆性明显高于治疗前的肿瘤，这提示达沙替尼促进了T细胞的扩增和活化。为了进一步深入了解恶性间皮瘤中T细胞反应的空间异质性，我们接下来研究了来自同一肿瘤不同区域的T细胞克隆的重叠情况。绝大多数的T细胞克隆被限制在单个肿瘤区域，平均仅有6%的同一T细胞克隆在同一肿瘤的所有肿瘤区域中，这表明在恶性间皮瘤中T细胞反应存在广泛的异质性。为了全面量化TCR的异质性，我们使用了Morisita指数（MOI），该指标不仅考虑了T细胞克隆的组成，还考虑了单个T细胞克隆的丰度。此队列的平均MOI为0.63，明显低于非小细胞肺癌。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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