肝癌是全球第六大最常见癌症，2018年新增肝癌病例841，080例，是全球第四大癌症相关死亡原因。超过90%的肝癌病例发生在慢性肝病的背景下。任何病因引起的肝硬化都是HCC最危险的因素。HCC的主要危险因素包括长期饮酒、糖尿病或肥胖相关的非酒精性脂肪肝（NASH）、HBV或HCV感染。其他不常见的危险因素包括原发性胆管炎肝硬化、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。

　　肝癌的病理生理是一个复杂的多步骤过程。各种因素的相互作用是肝细胞恶性转化和肝癌发生的早期阶段的起源。这些因素包括遗传易感性、病毒和非病毒危险因素之间的相互作用、细胞微环境和各种免疫细胞以及潜在慢性肝病的严重程度。微环境的改变是癌症的一个关键特征，已知它参与恶性进展的所有阶段，从最初的转化阶段到侵袭，最后到转移。

　　索拉菲尼是第一种获得FDA批准的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制肿瘤血管生成，并显示出对晚期HCC患者明显的临床益处。其疗效已在两项大型临床试验中得到证实，并且优于数十种其他分子药物。尽管有疗效，但索拉菲尼的临床疗效在很大程度上受到耐药性发展的限制。耐药机制包括代谢重编程，上皮-间充质转化，PI3K / AKT和JAK / STAT通路失调和索拉菲尼抑制血管生成的结果引起的低氧诱导反应。重要的是，据报道索拉菲尼直接靶向电子转运链（ETC）络合物，从而导致了ROS的产生。索拉菲尼的疗效和耐药性仍然难以捉摸，需要澄清。

　　线粒体产生大部分细胞ROS,尤其是对缺氧做出反应。最近，线粒体的生物发生与ROS的产生紧密相关。线粒体生物发生介导的ROS水平在索拉菲尼耐药中的作用在HCC中尚待确定。

　　在这项研究中，发现索拉菲尼耐药HCC细胞中的线粒体生物发生减少，从而缓解了ROS反应。机理研究表明，索拉菲尼耐药HCC细胞中UBQLN1的上调加速了蛋白酶体介导的PGC1β的蛋白质降解，从而导致线粒体生物发生和ROS减少，最终诱导了索拉菲尼耐药。这些发现可能为索拉菲尼耐药中涉及线粒体生物发生和ROS稳态的新机制提供了可能，为肝癌患者提供了新的治疗靶点和策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉菲尼/多吉美(SORAFENIB)可延长治疗晚期肝癌的生存期？

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