BRAF基因是1988年由lkawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现的，RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF,BRAF与CRAF和ARAF具有较高的同源性，在恶性肿瘤形成、发展过程中发挥重要作用。其中BRAF最常见突变类型为BRAF V600E突变，即BRAF的第600个氨基酸残基由缬氨酸变成谷氨酸。此外，与没有突变的患者相比，携带该突变的患者预后更差，与野生型相比，死亡风险增加3倍。中国初诊黑色素瘤患者中Ⅲ期比例较高，一般肿瘤较大，或有区域淋巴结转移或途中转移的患者，即便接受了完整的外科切除也会有较高的复发率。因此，通过术后辅助治疗降低复发风险、延长生存对中国患者具有重要意义。但传统干扰素辅助治疗时代，手段有限，疗效有限。黑色素瘤进入靶向和免疫治疗时代后，在晚期患者中疗效的突破使其应用时机逐渐前移，为辅助治疗迎来契机。

　　BRAF是黑色素瘤中重要的靶点，而BRAF抑制剂PLX4032，称得上是第一个真正意义上的黑色素靶向治疗。早在2011年8月17日，FDA批准维罗非尼（PLX4032）用于晚期不能用手术切除的黑色素瘤，开启了黑色素瘤靶向治疗新时代。当时，黑色素瘤基本上没有任何有效的治疗方案，而靶向治疗的到来打破了寂静，并带来了有史以来最高的ORR,高达50%。自此，全球的黑色素瘤研究者们开始踊跃的研发BRAF抑制剂。随后，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的出现，进一步提升了治疗黑色素瘤的疗效，使得药物有效率从50%提升至70%，更重要的是副作用的减少，这也是与既往研究截然不同的一点。通常来说，联合用药会增大药物的副作用，而BRAF联合MEK抑制剂后副作用反而减少，这是一个耐人寻味的有趣

　　因此，全球范围内广泛开展了大量BRAF联合MEK抑制剂的相关研究，目前国内能够使用的联合治疗方案，为BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）+MEK抑制剂曲美替尼（trametinib），即D+T方案，2020年该药物已经成功纳入我国医保。对于中国BRAF突变的黑色素瘤患者来说，这无疑是福音。患者能够从辅助治疗开始使用D+T方案，转移后仍可继续使用D+T方案，并且能够报销。疗效性上看，D+T方案治疗中国BRAF突变的黑色素瘤患者的总体ORR同样为71%，与国际数据接轨。这也是另一有趣的特点，无论ORR、OS、PFS,我国黑色素瘤患者靶向治疗的疗效，与国外数据均旗鼓相当。但是在免疫治疗方面，我国黑色素瘤免疫治疗总体疗效不如国外数据，而且相差甚远。因此，目前BRAF突变的靶向治疗对我国的黑色素瘤患者更有意义。

　　2020年ASCO上公布的COMBI-AD研究5年数据，结果显示达拉非尼+曲美替尼为期1年的辅助治疗，将Ⅲ期患者复发或死亡风险降低了49%，5年RFS 率高达52%，结合3年、4年的RFS率来看，预示获益已进入平台期，结果令人振奋。在主要终点上，安慰剂组中位RFS为16.6个月，而达拉非尼+曲美替尼组尚未达到。COMBI-AD是首个证实双靶辅助治疗优于安慰剂的大型三期临床研究，也是黑色素瘤患者中随访时间最长的靶向辅助治疗研究。本次研究结果的更新，更加坚定了我们对黑色素瘤辅助治疗的信心。

　　此外，COMBI-d研究（D+T对比D）和COMBI-v研究（D+T对比维莫非尼）汇总分析的5年随访数据发表于《新英格兰医学杂志》，显示双靶治疗可以为约1/3的患者带来5年的长期生存获益。且值得注意的是，其中19%的患者治疗后获得了完全缓解（CR），而这部分人群的5年总生存（OS）率达到了71%。安全性方面，相较于单靶治疗，双靶方案也并未增加不良事件发生率，为指南推荐和临床应用实践都注入了强大底气。

　　更重要的是，国内多中心IIa期研究2019年分析数据显示，达拉非尼+曲美替尼用于中国初治/经治黑色素瘤患者客观缓解率（ORR）达71%，中位无进展生存期（PFS）达10.3个月，证实了双靶方案在中国患者中的获益与国际研究高度一致，赋予了国内学者极大信心。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼(TRAMETINIB)联合帕博西尼可以治疗胰腺癌？

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