髓母细胞瘤（MB）是儿童常见的恶性肿瘤，目前达成共识的四个主要的髓母细胞瘤亚组分为WNT型，Sonic hedgehog(SHH)型，3型和4型。研究人员为了探究髓母细胞瘤的遗传易感性（他们认为该癌种的遗传易感性不仅仅在目前已确定的癌症易感基因中），对713例具有分子亚组信息（56例WNT型、171例SHH型、195例3型及291例4型）的儿童髓母细胞瘤患者、288例无癌症的儿童以及118479例无癌症的成人进行了胚系LOF变异的调查。

　　2016年WHO分类标准将髓母细胞瘤分为三个亚型，即WNT型、SHH型和非WNT/SHH型（G3和G4型）。前两型的分子生物学机制较为明确。SHH型髓母细胞瘤（MBSHH）好发于3岁以下的婴幼儿和16岁以上的青少年人群，此型髓母细胞瘤存在与Sonic Hedgehog（SHH）信号通路相关的体细胞突变（或种系突变），如PTCH1和SUFU的失活突变，SMO的活化突变，GLI1/GLI2扩增和MYCN扩增。SHH信号传导通路的简要机制如下：SHH与跨膜蛋白PTCH1结合，从而激活SMO.

　　本研究中维莫德吉对成人MBSHH患者存在治疗效果，在儿童患者中也观察到稳定的PR或疾病的短暂缓解。整体来看，维莫德吉可使患者的PFS延长。另外，SHH通路中不同基因的突变可预测维莫德吉的治疗效果，如存在SMO上游基因PTCH1突变的肿瘤对该药敏感，而下游基因如SUFU、GLI2突变的肿瘤对该药不敏感。

　　p53广泛强阳性往往代表TP53的DNA结合域突变，而存在此突变的肿瘤对SMO抑制剂不敏感。这可能与p53突变导致染色质萎缩，放大癌基因的作用有关。该现象的具体原因尚不明确，但值得注意的是6例p53广泛强阳性的肿瘤中有4例存在GLI2和MYCN2的扩增。TP53突变如何影响SMO抑制剂的作用尚需进一步研究。

　　研究者建议对所有MBSHH行完整的遗传学检测，以筛选可能受益于维莫德吉的患者。特别是存在SMO下游基因突变的MBSHH肿瘤可能对该药不敏感。另外本研究中大多数患者的客观反应时间较短，可能与耐药机制有关。部分MBSHH肿瘤存在PI3K通路的激活，提示双靶点抑制可能对此类肿瘤更有效。

　　本研究提示维莫德吉对复发的MBSHH患者存在疗效，且具有较好的耐受性和安全性。分子遗传学检测在预测此类药物的疗效中发挥重要作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维莫德吉(VISMODEGIB)治疗转移性基底细胞癌效果好吗？

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