类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一种以慢性侵蚀性关节病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。我国类风湿关节炎患病率一直保持在 0.2% ~ 0.4% ,并且患病率随年龄增加而显著提升。随着病情进展,患者逐渐出现滑膜炎症,软骨和骨质的破坏,最终导致关节畸形。RA 致残率较高,但是通过规范化治疗,可以达到短期内控制炎症,进而改善关节功能、控制疾病进展的治疗目标。
JAK 家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员,即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2.研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的 ATP 结合结构域,其可催化 ATP 中的磷酸基团转移至特定靶蛋白,使蛋白发生磷酸化并活化。托法替布则被设计为一种与 ATP 高度相似、但无磷酸基团的小分子化合物,这种结构相似性使其能与 ATP 竞争性结合并抑制 JAK 激酶活性。但是我们如何才能找到一种对 JAK 激酶具有高度选择性,而对其他激酶无有效抑制的小分子化合物呢?通过对化合物进行侧链修饰等药物化学手段,筛选后得到了托法替布。
但托法替布对于不同 JAK 家族成员的抑制程度略有不同,对 JAK1(IC50=3.2nM)和 JAK3(IC50=1.6nM)的抑制效率明显高于 JAK2(IC50=4.1nM),而对 TYK2 的抑制效率最低。我们都知道通常 JAK 通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号,研究表明托法替布对 JAK1/JAK3 组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应(IC50=56nM),JAK1/JAK2(IC50=287nM)次之,但是对 JAK2/JAK2 组合的抑制效应较弱(IC50=1377nM)。
另外,托法替布通过抑制细胞内 JAK 信号通路传导,抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放,直接或间接抑制了包括 IL-6、TNF-a 等多个促炎症细胞因子的产生及效应,阻断炎症的级联放大反应,使 RA 患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降,从而达到治疗 RA 的目的。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:托法替布/托法替尼(TOFACITINIB)是注射给药吗?
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