Ponatinib（普纳替尼）是一种强效的第三代BCR-ABL抑制剂，可有效阻滞ABL1基因的T315I突变，该突变是前两代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的常见耐药机制之一。有研究显示，化疗联合普纳替尼可有效治疗成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)，但其长期安全性和应答的持久性还不明确。
新诊断、既往接受化疗±TKIs≤2个疗程的Ph+ ALL成人患者纳入研究。患者每21天接受hyper-CVAD与大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治疗共8个周期。普纳替尼在第1周期的前14天及其余周期中连续每天给予45mg.CD20表达≥20%的患者在前4个周期给予利妥昔单抗治疗，同时接受12剂的预防性鞘内化疗，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用。完全缓解(CR)患者接受普纳替尼每日一次联合长春新碱/强的松每月一次维持治疗2年，序贯普纳替尼单药长期治疗。由于长期使用高剂量普纳替尼的血管毒性，入组37例患者后对方案进行了修改：第2周期时普纳替尼减量至30mg,并在获得完全分子学缓解(CMR)后进一步减少至15mg.研究的主要终点为无事件生存期(EFS)，次要终点包括缓解率、总生存（OS）和安全性。
86例患者中位年龄为46岁（范围21-80）。20例患者(23%)年龄≥60岁。39例患者(45%)基线时至少有一个心血管危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病和/或外周动脉疾病)。68例有活动性疾病的患者达到了CR.3个月的CMR率为74%，总CMR率为84%。没有早期死亡患者。18例患者(21%)在首次缓解时接受了造血干细胞移植(HSCT)。中位随访43个月(范围2-92个月)，61例患者(71%)仍处于缓解状态。3年CR率、EFS率和OS率分别为84%、70%和78%，预计5年CR率、EFS率和OS率分别为84%、68%和73%。11例患者(13%)在中位缓解20个月后复发（范围5-64个月）。6例患者复发时使用其他TKI,2例患者未使用TKI,3例患者使用普纳替尼.在使用普纳替尼的3例复发患者中，2例患者发现E255K ABL1激酶结构域突变，1例患者未发现突变。6个月的界标分析显示，在首次缓解期未进行HSCT的患者中，OS有改善趋势。接受HSCT的患者3年OS为66% (n=18)，未接受HSCT的患者3年OS为90% (n=57)（P = 0.07）。该治疗总体耐受性良好，多数不良事件为1-2级。总体上，因不良事件导致37%的患者普纳替尼需要减量，最常见的原因包括皮疹(n=7)、肝功能异常(n=5)、胰腺炎(n=3)、深静脉血栓形成(n=2)和血小板减少症(n=2)。9例患者(10%)在CR时发生死亡。改变方案前，有2例与普纳替尼相关的心肌梗死导致死亡事件，在使用普纳替尼减低剂量方案后，无普纳替尼相关死亡事件发生。
在初治Ph+ ALL的患者中，hyper-CVAD 联合普纳替尼可使患者产生持久的缓解，CMR率为84%，预计5年OS率为73%。在首次缓解时未进行HSCT的患者中，3年OS率为90%。将有效的新药如blinatumomab加入一线治疗方案，是否可以减少化疗，同时增加缓解深度和无需HSCT即可治愈Ph+ ALL的患者比例，尚需进一步研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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