对于不适合采用细胞毒性化疗方案的复发难治的急性髓系白血病（R/R AML）患者而言，其治疗手段是非常有限的，且治疗结局不佳。临床前研究结果显示：Bcl-2的抑制剂维纳妥拉联合MDM2（murine double minute 2）的抑制剂Idasanutlin表现出协同凋亡活性；同时抑制MDM2可以促进MCL-1的降解，进而克服AML治疗中Bcl-2抑制剂耐药的问题。因此，两药联合治疗R/R AML的科学假设就此诞生。该项开放标签，临床Ib期的研究（GH29914，NCT02670044）探讨了维纳妥拉联合Idasanutlin治疗老年R/R AML患者的安全性和初步疗效。

　　纳入≥60岁的R/R AML患者，或既往接受过其他疾病的治疗，但未接受过AML的治疗；不适合细胞毒性疗法/异体干细胞移植。采用二维剂量递增确定最大耐受剂量（MTD）,28天为一个周期，第1-28天口服维纳妥拉（400mg或600mg），第1-5天口服Idasanutlin（150mg,200mg或400mg） 。维纳妥拉联合Idassanutlin治疗R/R AML的总体安全性可控。最常见的不良事件包括腹泻（90%）和恶心（78%）；最常见的≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少（47%）、中性粒细胞减少（29%）、血小板减少（27%）和贫血（18%）有3例（6%）患者发生实验室肿瘤溶解综合征，均未导致治疗终止；1例（2%）患者发生临床肿瘤溶解综合征。分别有18%和20%的患者因不良事件终止维纳妥拉和Idasanutlin的治疗，最常见的原因为感染。

　　在考虑使用推荐的II期剂量（PR2D）的两个维纳妥拉 600mg队列中，抗白血病缓解率分别是62%和43%；综合完全缓解率（CR+CRp+CRi）分别是38%和33%。维纳妥拉 600mg的两个队列中位随访时间分别是3.8个月和5.7个月；起效时间分别是2.3个月和1.3个月；中位持续缓解时间分别是2.3个月和4.9个月。对于所有患者而言，中位OS为4.4个月；对于达到综合完全缓解率(cCR)的患者而言，中位OS长达17.1个月；相反，对治疗无响应者，中位OS仅为2.6个月。对微小残留疾病的初步分析显示：达到综合完全缓解的患者，有38%的患者达到MRD阴性（cut off 10-3）;有54%的患者MRD值介于10-3和0.1之间；另有8%的患者MRD值≥0.1.基因突变谱的分析结果显示：IDH1/2和RUNX1突变的患者对该治疗方案敏感；而基线时存在TP53，FLT3，RAS和MLL突变的患者大多对该治疗方案无响应。

　　维纳妥拉联合Idasanutlin的无化疗方案在不适合进行细胞毒性化疗的R/R AML老年患者中表现出了令人鼓舞的安全性和有效性。生物标志物探索性分析结果显示：IDH1/2和RUNX1突变的患者对该治疗方案尤其敏感，协同抑制Bcl-2和MDM2或可为这类患者带来新的突破。两药联合方案仍需大样本前瞻性研究进行确证，希望早日可以为R/R AML患者带来福音。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维纳妥拉(VENETOCLAX)用于治疗CLL或SLL的疗效如何？

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