近十年来，急性髓系白血病（AML）的治疗已取得较大进步。但与年轻AML取得的治疗进展相比，老年AML患者由于存在高龄、合并疾病多、不良染色体核型多、前驱血液系统疾病等不利预后因素，近年来疗效并未得到明显改善。近几年，美国血液病学会年会（ASH）、欧洲血液病学会年会（EHA）、美国临床肿瘤学会年会（ASCO）等国际会议报道的临床研究数据显示，一种口服B淋巴细胞瘤-2基因（BCL-2）抑制剂——维奈托克（VEN），在治疗老年AML方面获得突破。该药在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、AML领域均被美国FDA授予“突破性疗法认定”，并于2017年11月荣获盖伦奖，给老年AML患者带来了治疗的新曙光。

　　老年AML患者预后不良，即使使用低甲基化药物治疗效果仍然不佳。然而，由于高龄和不良基因组特征的高发，老年患者经常不适合，或经标准化疗后难以治愈。因此，这类患者往往接受较低强度的治疗方案，包括低甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）和小剂量阿糖胞苷。65岁以上初治的AML患者中，Azacitidine单药治疗的缓解率≤30%，生存期＜1年。阿扎胞苷联合维奈托克在先前的ⅠB 期临床研究中取得了很好的疗效。获得完全缓解（CR）和不完全血液学缓解的比例为71%，中位持续缓解时间为21.2个月。此次的验证性研究（VIALE-A），对比了阿扎胞苷联合维奈托克方案与阿扎胞苷联合安慰剂对照方案在未接受强化诱导治疗的AML患者中的有效性和安全性。

　　研究将符合条件的AML患者以2:1随机分配至阿扎胞苷联合维奈托克或安慰剂方案组。入组患者年龄≥18岁且不适合标准的诱导治疗，其美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2或3分。所有患者均接受标准剂量的阿扎胞苷（第1~7天，皮下注射或静脉注射75 mg/m2，28天1疗程）;口服维奈托克（剂量逐渐提高至目标剂量，400mg）或安慰剂，每日1次，28天1疗程。

　　主要研究终点为总生存（OS），次要研究终点为复合完全缓解（CR）即CR或CR伴有不完全的血液学缓解，分子和细胞遗传亚组的复合CR和OS,无事件生存（EFS），微小残留疾病（MRD）和患者的生活质量等。

　　2017年2月6日至2019年5月31日，共有579例患者接受筛查，433例患者进行随机分组，最终来自27个国家134个地点的431例患者被纳入意向治疗人群。按照2:1比例进行随机分组，286例患者被分配至阿扎胞苷联合维奈托克治疗组，145例被分配至阿扎胞苷联合安慰剂组。两组患者中位年龄均为76岁，60%为男性。阿扎胞苷联合维奈托克治疗组中25%的患者和对照组中24%的患者为继发性AML患者，阿扎胞苷联合维奈托克治疗组和对照组分别存在36%和39%的患者具有较差的细胞遗传风险。生存期随访中研究终止最常见的原因为死亡，阿扎胞苷联合维奈托克治疗组及对照组中疾病进展相关的死亡率分别为27%和44%。

　　研究的中位持续随访时间为20.5个月（<0.1~30.7）。截至数据分析时，27%的阿扎胞苷联合维奈托克治疗组和12%的对照组患者接受了治疗，中位OS分别为14.7个月（(95% CI, 11.9 ~18.7）和9.6个月（95% CI, 7.4 ~ 12.7，P<0.001）。阿扎胞苷联合维奈托克治疗组CR显著高于对照组，分别为36.7% 和17.9%，P<0.001，复合CR在两组的结果中也是如此，分别为66.4% 和 28.3%，P<0.001.

　　阿扎胞苷联合维奈托克治疗组的中位EFS为9.8个月（95% CI,8.4 ~ 11.8），对照组为7.0个月（95% CI,5.6 ~ 9.5，P<0.001）。在复合CR的患者中，有可检测到的MRD,阿扎胞苷联合维奈托克治疗组24个月的OS为73.6%，对照组为63.6%。OS的亚组分析结果显示，IDH1或者IDH2基因突变的患者，阿扎胞苷联合维奈托克治疗组患者1年OS为66.8%，对照组患者为35.7%（(HR, 0.35; 95% CI, 0.20~0.60，P<0.001）。

　　安全性方面，427例患者纳入安全性分析中。阿扎胞苷联合维奈托克治疗组和对照组中患者出现的主要不良事件包括恶心（44% vs 35%）和≥3级血小板减少症（45% vs 38%），中性粒细胞减少（42% vs 28%），发热性中性粒细胞减少（42% vs 19%）。阿扎胞苷联合维奈托克治疗组和对照组中分别有85%和67%的患者发生了感染，分别有83%和73%的患者发生了严重不良事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉/维纳妥拉(VENETOCLAX)适用什么癌症？

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