在ALK抑制剂的耐药机制中，ALK继发性突变是主要原因，在克唑替尼耐药的肿瘤中占20%～35%。其次，ALK基因扩增，在克唑替尼耐药肿瘤中占 8.3%。此外，还发现旁路信号激活如 KRAS 突变、EGFR 突变、KIT扩增和EGFR磷酸化水平升高。研究显示，在第二代ALK抑制剂耐药的肿瘤中发现的 ALK继发性耐药突变比第一代抑制剂耐药的肿瘤中更频繁。

　　近年来有两项研究报道了洛拉替尼的耐药机制。一项研究报道了5例ALK阳性肺癌患者，其中2例发现类似上皮间质转化(EMT)介导的耐药，2例发现ALK复合突变介导的耐药，1例发现NF2双等位基因的功能缺失。

　　另一项研究显示，在第二代ALK抑制剂耐药后，52份组织样本中6例（12%）有 MET 扩增，而在洛拉替尼耐药后，23份组织样本中5例（22%）有MET 扩增。此外，两份组织样本中存在相同的 ST7-MET重排，其中一例伴有MET扩增。表明，MET扩增是第二/三代ALK抑制剂耐药的重要机制。而采用 ALK/MET抑制剂的联合用药可以使得ALK抑制剂耐药的ST7-MET和MET扩增患者的肿瘤细胞恢复敏感性。

　　ALK抑制剂另外一个重要的耐药机制是组织学转化。几项研究报道，第一/二代ALK抑制剂耐药后发生了组织学转化，其中大多数是腺癌转化为小细胞肺癌。从腺癌转化为鳞状细胞肺癌的报道仅见于一例克唑替尼耐药和另一例艾乐替尼耐药后。

　　研究者对接受EGFR抑制剂治疗后发生鳞癌转化的 17例EGFR突变型腺癌患者进行了汇总分析。

　　结果显示，女性为主(82%)，41%的人曾经吸烟，目前均不吸烟。发生鳞癌转化的中位时间是11.5个月。所有病例均维持基线EGFR突变特征，11例(65%)出现第20外显子获得性耐药突变，有8例(47%)出现T790M.在鳞癌诊断后的中位生存期为 3.5个月。

　　本文中ALK阳性案例，女性、无吸烟史，进展后基线 ALK重排没有变化，除了鳞癌转化外，还发现MET 扩增。Junko Watanabe等报道，与ALK阳性肺腺癌患者相比，克唑替尼在ALK阳性肺鳞癌患者的无进展生存期显著缩短。孟弃逸等汇总了20例接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性肺鳞癌患者，中位治疗持续时间为 6.4±4.4个月，比克唑替尼在ALK阳性肺腺癌的临床试验数据(PROFILE1007：7.7个月，PROFILE1014：10.9个月)缩短。以上证据表明，鳞状细胞组织学可能与ALK抑制剂的耐药性有关。

　　ALK抑制剂，特别是洛拉替尼的耐药机制可能是多重和复杂的。该病例也强调ALK阳性患者在病情进展后重新进行组织检查和多种方法检测（包括FISH等）的重要性。另外，该例在洛拉替尼治疗后，出现鳞癌转化合并MET扩增，在这种情况下，使用仅抑制一种耐药机制的分子靶向药物可能很难克服耐药性。

　　发现洛拉替尼的耐药机制变得越来越重要。3期 CROWN研究比较了洛拉替尼和克唑替尼，结论支持洛拉替尼作为ALK阳性NSCLC未来的一线标准治疗方案，有望从源头上减少耐药的发生。将来还需要进一步研究，以克服对ALK抑制剂的耐药性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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