色瑞替尼为高选择、高效、口服二代ALK抑制剂，根据1期研究出色的安全性和有效性数据，2014年4月FDA批准用于治疗克唑替尼耐药或不耐受ALK阳性转移性NSCLC。色瑞替尼抑制ALK能力约为克唑替尼的20倍（IC50值0.15 nM对比3 nM）。在ALK阳性NSCLC细胞系H2228和H3122中，色瑞替尼抑制能力是克唑替尼的28倍和39倍。克唑替尼可抑制MET和ALK，色瑞替尼对MET无作用。色瑞替尼抑制ROS1和IGF-1R，但以ALK为主。色瑞替尼抑制ROS1、IGF-1R和MET的IC50值分别为142 nM,410 nM和1339 nM。

　　色瑞替尼抑制体内肿瘤生长时间（H2228小鼠模型上100%肿瘤退缩）比克唑替尼更长。治疗2周后，克唑替尼和色瑞替尼均观察到肿瘤退缩，但色瑞替尼治疗（50 mg/kg）治疗结束后持续完全缓解4个月，而克唑替尼（100mg/kg）2周后肿瘤就开始生长。另外，在鼠应用的100 mg/kg克唑替尼剂量比人最大耐受剂量（克唑替尼250 mg，每日2次）高3~5倍，但是25–50 mg/kg给鼠剂量与人750 mg剂量相似。

　　色瑞替尼可克服克唑替尼获得性耐药，抑制突变靶点包括L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T。在异种移瘤植模型中，色瑞替尼25mg/kg比克唑替尼100 mg/kg可更有效抑制携带L1196M突变肿瘤。色瑞替尼可透过血脑屏障，脑血浓度比值15%。

　　药代动力学参数和剂量

　　据鼠10%严重毒性发生率确认人体起始剂量50mg。在剂量爬坡研究中，起始剂量为50mg，21天为一个周期。推荐2期研究剂量为750mg。超过750mg胃肠道毒性如低级别的恶心和呕吐、腹泻增加。多周期治疗后可出现发生率较低胃肠道毒性和转氨酶升高。

　　750mg剂量下，色瑞替尼6小时后达到最大药物浓度（Cmax），血浆终末半衰期约为40小时。平均Cmax800±205 ng/mL。50mg~750mg区间内随剂量增加AUC和Cmax增加。重复给予750 mg，15天后达到稳定浓度。色瑞替尼重复给药后浓度会明显增加，终末半衰期41小时。

　　空腹色瑞替尼产生有效抗肿瘤剂量400mg~750mg。进食可增加色瑞替尼浓度，使用500mg色瑞替尼，与空腹比较，低脂肪和高脂肪进食，Cmax增加43%和41%，AUC增加73%和58%。进食少量快餐后，使用750mg色瑞替尼，较空腹Cmax和AUC分别增加45%和54%。因此FDA建议色瑞替尼口服2小时前后不要进食，避免增加药物浓度，而克唑替尼与进食无关。目前色瑞替尼与进食时间关系研究（NCT02299 505）正在进行。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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