急性髓系白血病(AML)患者的预后仍然较差,死亡率较高。目前的治疗通常无法达到完全缓解,治疗后易复发。因此,需要新型靶向治疗以改善患者预后。
AML治疗耐药与BCL2的过表达有关。维奈托克(Venetoclax)是一种靶向BCL2的BH3-拟态药物,被证明可有效靶向AML细胞并诱导细胞凋亡。已获批用于治疗AML,但并不能使所有患者达到缓解,部分患者可能出现耐药。因此,需进一步探索维奈托克的联合疗法。
研究结果
本课题组前期研究表明,线粒体从间充质基质细胞(MSC)转移到AML原始细胞可促进AML细胞生长,并由CD38介导。达雷妥尤单抗靶向CD38并抑制其转移,从而抑制AML细胞生长并改善存活率。
研究分析了达雷妥尤单抗联合维奈托克治疗AML对生存期的影响。根据赫尔辛基宣言,从患者骨髓中分离原发性AML原始细胞和MSC。使用流式细胞术检测AML原始细胞与正常CD34+祖细胞中CD38和BCL2的表达情况,结果显示AML原始细胞中的BCL2表达显著增高,CD38表达也增加。
维奈托克单药治疗后细胞活力显著降低,但达雷妥尤单抗单药或与维奈托克联合给药并未进一步影响AML生存期。由于达雷妥尤单抗的作用依赖于骨髓微环境,将AML原始细胞与MSC共培养,继而用维奈托克/达雷妥尤单抗单药或联合处理。24小时后,采用Annexin V-FITC/PI对细胞染色,并使用流式细胞术评估细胞凋亡水平。维奈托克和达雷妥尤单抗联合治疗导致AML细胞的凋亡水平显著高于单药治疗。
最后,使用NSG异种移植的AML小鼠模型,体内评估了维奈托克和达雷妥尤单抗联合治疗的效果。将MV411-luc或患者源性AML植入小鼠体内,然后分为溶剂对照(PBS)组、达雷妥尤单抗单药(第7天和第14天,5 mg/kg)组、维奈托克单药(100 mg/kg/天)组以及达雷妥尤单抗联合维奈托克给药组。采用生物发光成像评估治疗前后的疾病移植和进展。与对照组或单药治疗组相比,维奈托克和达雷妥尤单抗联合治疗显著降低了体内肿瘤负荷,并延长了动物的生存期。
研究结论
维奈托克和达雷妥尤单抗联合给药在AML的治疗中具有重要临床应用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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