美国FDA分别于2018年4月30日及5月4日（一周内）连续批准Tafinlar（达拉非尼，Dabrafenib）和Mekinist（曲美替尼，Trametinib）联合用于BRAF突变引起的黑色素瘤术后维持治疗及转移性甲状腺未分化癌的治疗。此外，这一联合方案之前已获批用于治疗BRAF突变的转移性黑色素瘤及非小细胞肺癌。

　　Dabrafenib和Trametinib是分别针对BRAF和MEK1/2中的不同激酶，它们通常存在于非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤等癌症中。当两者一起使用时，其在延缓肿瘤生长方面的效果优于单药治疗。目前，这两种药物均被批准单独或联合使用，治疗BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤。

　　此外，这一组合疗法是FDA批准的首款针对这种侵袭性甲状腺癌患者的治疗方案，也是这一组合疗法获批的用于治疗具有此特定基因突变的第三种癌症。我们期待这一获批的适应症能为尚未满足的医疗需求提供积极的帮助。

　　获批适应症的临床数据如何？

　　黑色素瘤

　　2014年1月10日，FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可手术或转移性黑色素瘤，这是该联合方案首次获批。

　　2018年4月30日，达拉非尼+曲美替尼获FDA批准用于BRAF V600E或V600K阳性Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除术后的辅助治疗。

　　该批准基于Ⅲ期COMBI-AD研究（NCT01682083;EudraCT号,2012-001266-15）的结果，试验入组了870名患者，均为BRAF突变的Ⅲ期恶性黑色素瘤、手术切除后的，一组接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗，另一组接受安慰剂治疗。实验组具体方案是：达拉非尼150mg每天2次+曲美替尼2mg每天1次。

　　使用达拉非尼+曲美替尼联合靶向术后辅助疗法与使用安慰剂的患者相比，可使患者复发或死亡风险降低53％。中位随访2.8年后，达拉非尼+曲美替尼三年无复发生存率（RFS）为58％，而安慰剂组为39％（HR 0.47;95％CI，0.39-0.58;P＜0.001）。

　　也就是说，达拉非尼+曲美替尼让复发转移率降低了19%。3年的总生存率分别是86%和77%，即达拉非尼+曲美替尼的使用，让复发转移率降低了9%。

　　两组3-4级不良反应发生率，分别是41%和14%。达拉非尼+曲美替尼联合，最常见的副作用是：发热、乏力和恶心，绝大多数是1-2级的。

　　甲状腺癌

　　甲状腺未分化癌是一种罕见的，但侵略性强的疾病。2018年5月4日，美国FDA批准达拉非尼+曲美替尼联合用于无法手术切除或扩散至身体其他部位（转移性）、且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌（ATC）。

　　该项批准是基于一项9个队列，非随机BRF11709研究（NCT02034110），研究招募携带BRAF V600E突变的局部晚期、无法手术或转移性甲状腺未分化癌患者。在23名可评估疗效的患者中，治疗整体缓解率（ORR）61%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR）为57%（分别是1名患者完全缓解，13名患者部分缓解）。在肿瘤缓解患者中，9名（64%）的患者肿瘤缓解时间持续超过6个月。此外，达拉非尼+曲美替尼在ATC患者中的副作用与这两种药物在其它癌症中联合使用时的副作用一致。推荐剂量：达拉非尼150mg每天2次+曲美替尼2mg每天1次。

　　非小细胞肺癌

　　2017年6月，达拉非尼+曲美替尼获FDA批准联合用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　2017年10月，《柳叶刀.肿瘤学》杂志发表了一项影响深远的Ⅱ期临床试验结果。入组了36名携带BRAF基因V600E点突变的、未接受过其他药物治疗的晚期非小细胞肺癌，接受达拉非尼150mg（每天2次）+曲美替尼2mg（每天一次）治疗。

　　结果显示：有效率64%，其中6%患者的完全缓解，疾病控制率为100%。接受药物治疗后，无患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大（幅度不超过5%），其他所有病人肿瘤都有缩小，64%的患者缩小幅度超30%。

　　在安全性上，试验过程中NSCLC患者常见的不良反应主要有发热、腹泻、恶心、呕吐、乏力、皮疹、食欲下降、水肿、咳嗽等症状，暂无严重副反应，安全性可控。

　　目前，该联合方案已被写入美国NCCN肺癌指南中，并指出建议所有晚期非小细胞肺癌患者均做BRAF检测（包括肺腺癌和肺鳞癌）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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