胆道癌是一种恶性侵袭性疾病，临床预后较差，大多数患者确诊时已处晚期，5年生存率仅18％。晚期胆道癌治疗主要是化疗（吉西他滨+顺铂），但中位PFS仅8个月，中位OS为12个月。近日，《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）发布ROAR篮子试验的其中一项研究，结果令人鼓舞，再次表明基于基因状态的精准治疗是胆道癌未来发展方向，有望突破化疗局限性。

　　一项正在进行的2期、开放标签、单臂、多中心研究，属于ROAR篮子试验的一部分，该试验针对BRAF V600E突变的罕见肿瘤患者。胆道癌纳入标准是年龄≥18岁、BRAF V600E突变、不可切除、转移性、局部晚期或复发、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0-2以及既往已接受过全身系统性治疗。所有入组患者口服达拉非尼150mg bid+曲美替尼2mg qd，直到疾病进展或治疗不耐受。主要终点是总体缓解率（ORR），该ORR是由RECIST 1.1在意向治疗可评估人群中确定的，人群包括所有可评估的入组患者，无论接受治疗如何（如已开始进展、开始接受新的抗癌药、撤回同意、死亡、病情稳定持续6周或更长时间，或基线评估后进行两次或多次新抗癌治疗）。这些结果是根据中期分析所得。

　　在2014年3月12日至2018年7月18日之间，对626例胆道癌患者进行BRAF V600E突变预筛查。根据BRAF基因检测结果，鉴定出57例BRAF V600E突变的胆道癌患者，其中43例选为研究对象，包括意向性治疗人群，18例患者处于贝叶斯分析的主要队列，25例处于扩展队列。43例受试者中胆管癌占91%（39/43），肝门部胆管癌2%（1/43），胆囊癌2%（1/43），未知2%（1/43），缺失2%（1/43）。中位随访时间10个月，四分位数间距IQR（6-15）个月，截至2019年3月29，有7例（16%）仍继续接受治疗，36例终止（34例疾病进展，1例死于不良事件，1例要求终止）。ORR：43例患者中22名（51％[95％CI:36-67]）达到研究者评估的ORR。43例患者中20名（47％[95%CI:31–62]）达到独立审评委员会评估的ORR。

　　在22例接受研究者评估的总体应答者中，持续缓解的患者比例在6个月时为67％（95％CI：43-83），在12个月时为36％（95％CI：17-57），而24个月时为13％（95％CI：2-33）。经研究人员评估为总体应答的22例患者中，有13例（59％）持续应答超过6个月，7例超过12个月，2例在数据截止时仍持续应答。由研究人员评估的22例患者总体应答中位时间为9个月（95％CI:6-14）。

　　PFS和OS：研究人员评估的6个月PFS为63％（95％CI:47-76），12个月为30％（95%CI:16-45），而24个月为8％（95%CI:2-22）。根据研究者评估，中位PFS为9个月（95％CI:5-10）。6个月时OS为84％（95％CI:69-92），12个月时OS为56％（95%CI:38-71），24个月时OS为36％（95%CI:19-53）。中位OS为14个月（95％CI:10–33）。有35个无进展生存事件（29个进展和6例死亡）和23个总体生存事件。

　　安全性：在5名（12％）患者中，最常见的全因3级或4级不良事件是γ-谷氨酰转移酶升高。15例（35％）因不良事件降低剂量，24例（56％）因不良事件导致剂量中断，而1例（2％）因败血症导致永久性停药。17（40％）例发生严重的不良事件；9例（21％）有与治疗相关的严重不良事件（最常见发热）。2名（5％）死于败血症，但被认为与研究治疗无关，无治疗相关的死亡。

　　达拉非尼+曲美替尼联合治疗在BRAF V600E突变型胆道癌患者中显示出令人鼓舞的抗癌活性，且安全性可控。胆道癌患者应考虑常规检查BRAF V600E突变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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